Dr. P. Doshi abejoja „Pfizer“ ir „Moderna“ vakcinų 95% veiksmingumu, prašomi pilni tyrimų duomenys

Dr. Peter Doshi kelia papildomų klausimų dėl COVID-19 vakcinų veiksmingumo

Dr. Peter Doshi pateikia svarbius pastebėjimus dėl COVID-19 vakcinų efektyvumo.

Peter Doshi^[1] gyvena Baltimorėje, jis yra „BMJ“ (British medical journal) ir „News & Views“ vyriausiojo redaktoriaus pavaduotojas, farmacijos mokyklos profesoriaus padėjėjas, Merilendo universiteto ir farmacinės sveikatos paslaugų tyrimų docentas.

Paties Peter Doshi tyrimai sutelkti į įrodymais grįstą mediciną, vaistų saugumo, veiksmingumo, vertinimo ir reguliavimo politiką. Žurnalistiką jis laiko priemone tobulinti mokslinių tyrimų sritį, organizuoja diskusijas dėl prieigų prie mokslinių tyrimų duomenų. Nuo 2009 m. Peter Doshi dirba Cochrane sisteminėse tyrimų analizėse peržiūrėdamas gripo neuraminidazės inhibitorius. Dėl jo iniciatyvos šiose srityse buvo sukurtos naujoviškos klinikinių tyrimų ataskaitos bei nauji informacijos reguliavimo ir vertinimo metodai.

„Firmus Medicus“ komanda kviečia paskaityti jo mintis^[2] apie „Pfizer“ ir „Moderna“ vakcinų 95% veiksmingumą, nes autorius pateikia svarbius, galimai praleistus faktus ir konstatuoja, jog reikia daugiau informacijos bei neapdorotų (pilnų) tyrimų duomenų.

Kai Peter Doshi pirmą kartą iškėlė klausimus^[3] apie „Pfizer“ ir „Moderna“ kompanijų atliktus COVID-19 klinikinius tyrimus, viešai skelbiami ir prieinami buvo tik tyrimų protokolai^[4] bei keli pranešimai spaudoje.^[5][6][7] Šiuo metu jau yra paruoštos dvi mokslinės publikacijos (tyrimai).^[8][9] Jas sudaro maždaug 400 puslapių duomenų suvestinė FDA (liet. Maisto ir vaistų asociacijos) duombazėje, iš pačios FDA atrinkų duomenų ir abiejų kompanijų („Pfizer“ ir „Moderna“) pateiktų duomenų siekiant skubaus vakcinų patvirtinimo. Taigi prieš patvirtinant mRNR vakcinas, kiekviena iš įmonių pateikė ataskaitas FDA.^{[10][11][12][13]} Peter Doshi peržiūrėjo ataskaitas ir kai kurios detalės jį neramina. Tai – veiksmingumo rezultatų patikimumas ir prasmingumas.

Dėl atsiradusios kategorijos – „įtariamas COVID-19“ pašalinta 3410 tiriamųjų

Visas tyrimo dėmesys buvo sutelktas į veiksmingumo rezultatus: „Pfizer“ pranešė apie 170 PGR testais patvirtintų COVID-19 atvejų (8 vakcinuotų grupėje ir 162 placebo grupėje). Atkreipiamas dėmesys, kad šie skaičiai buvo dirbtinai sumažinti dėl naujos ligos kategorijos, pavadintos „įtariami COVID-19“ – tai yra tiriamieji, kurie turėjo COVID-19 simptomatiką, bet jų PGR testas buvo neigiamas. Informacija gaunama iš FDA (liet. maisto ir vaistų asociacijos) ataskaitos^[14] apie „Pfizer“ vakciną:

Iš visų tyrimo dalyvių buvo 3410 įtariamų, tačiau nepatvirtintų COVID-19 atvejų. Atitinkamai 1594 vakcinuotų grupėje ir 1816 placebo grupėje.

Negalima ignoruoti šios ligos kategorijos, kai turima 20 kartų daugiau įtariamų atvejų nei patvirtintų. Viskas dėl to, kad ši dalyvių kategorija nepatvirtinta teigiamu PGR testo rezultatu (gavo neigiamą rezultatą). Tai būtina skubiai išsiaiškinti. 

Apytikris vakcinos veiksmingumas, kai atsižvelgiama į besivystančius COVID-19 simptomus (esant teigiamam ar neigiamam PGR testui) sumažėja iki 19%. Kitaip sakant, žemiau reguliavimo institucijų^[15] nustatytos privalomos 50% veiksmingumo ribos. Netgi papildomai išbraukus atvejus, kurie įvyko per 7 dienų laikotarpį nuo vakcinos suleidimo ir apima didžiąją dalį simptomų, susijusių su trumpalaikiu vakcinos reaktogeniškumu (nuspėjamu šalutiniu poveikiu) reiškia, kad vakcinos veiksmingumas vis tiek išlieka itin žemas: vos 29% (409 atvejai paskiepyti „Pfizer“ vakcina, ir 287 atvejai, kurie gavo placebą).

Jeigu dalis ar dauguma šių įtariamų atvejų buvo dalyviai, kurių PGR tyrimo rezultatai buvo klaidingai neigiami, tai žymiai sumažintų vakcinos veiksmingumą. Tiesa, kai kuriuos ar net daugelį įtariamų COVID-19 atvejų gali lemti kitas sukėlėjas. Nepamirškime, kad į gripą panašios ligos visada turėjo begales priežasčių – rinovirusus,^[16] gripo virusus,^[17] kitus koronavirusus, adenovirusus, respiracinius sincitinius virusus^[18] ir kt.^[19]

Kodėl etiologija yra svarbu? Jeigu „įtariama COVID-19“ dalyvių grupė turėjo tokią pat klinikinę simptomatiką kaip „patvirtinta COVID-19“, tai šias abi grupes sudėjus („įtariami COVID-19“ ir „patvirtinti „COVID-19“) gaunami kliniškai reikšmingesni rezultatai, negu tik vienos grupės rezultatai („patvirtinti COVID-19“).

Taip pat reikėtų nepamiršti, jeigu „patvirtintas COVID-19“ atvejis yra vidutiniškai sunkesnis nei „įtariamas COVID-19“, tai didesnę įtaką ligoninei turi ne vidutinis ligos klinikinis sunkumas, o sunkių ligų dažnis ir jų apkrova ligoninių priėmimui. Grįžtant prie tyrimo, matoma 20 kartų daugiau „įtariamų COVID-19“ atvejų negu patvirtintų, o patys bandymai nebuvo skirti įvertinti^[20] ar vakcinos gali sustabdyti viruso perdavimą, ar ne. Tyrimuose neatsižvelgiama į sunkių ligų analizes ir etiologinį veiksnį – būtent į hospitalizacijų skaičių, ICU atvejus (intensyvios terapijos skyrius), mirčių tarp tyrimo dalyvių kiekį. Problema yra ta, kad vienintelis būdas įvertinti tikrą vakcinų sugebėjimą atremti pandemiją yra apskaičiuoti šiuos rodiklius.

Aišku tik viena – reikia daugiau duomenų, norint atsakyti į šiuos klausimus. Pačioje „Pfizer“ 92 puslapių ataskaitoje niekur nepaminėtas šis skaičius – 3410 „įtariamų COVID-19“ atvejų. Taip pat šis skaičius nebuvo paskelbtas^[8] ir „New England Journal of Medicine“. Tokių pranešimų apie šiuos skaičius nebuvo ir su „Moderna“ vakcina, o vienintelis šaltinis, kuriame tai pranešta, yra FDA paskelbta „Pfizer“ vakcinos apžvalga.

371 dalyvis iš tyrimo pašalintas dėl nepaaiškintų nukrypimų nuo protokolo 

Dr. Peter Doshi atkeipė dėmesį į efektyvumo duomenis, kuriuos pateikė COVID-19 vakcinų kūrėjai.

Dar viena priežastis, kodėl reikia daugiau duomenų, yra nepaaiškintos analizės detalės, kurios pateikiamos FDA „Pfizer“ vakcinos apžvalgos lentelėje:^[21] 371 dalyvis neįtrauktas į veiksmingumo analizę dėl:

svarbių protokolo nukrypimų, praėjus 7 dienoms po antros vakcinos dozės.

Tai papildomai kelia nerimą, nes yra susiję su neatitikimais tarp atsitiktinių imčių grupių, kur buvo išbrauktas tam tikras dalyvių skaičius (311 iš vakcinuotų grupės, ir 60 iš placebo grupės). Kiek kitokia situacija pastebima, „Moderna“ tyrime.^[22] Vos 36 dalyviai buvo išbraukti dėl „pagrindinio nukrypimo nuo protokolo“ iš veiksmingumo analizės – (12 vakcinuotų grupėje ir 24 placebo grupėje).

Kokie buvo šie protokolo nukrypimai „Pfizer“ tyrime ir kodėl vakcinuotų grupėje buvo penkis kartus daugiau išbrauktų dalyvių? FDA ataskaitoje^[21] apie tai neskelbiama, o šias išimtis sunku pastebėti tiek „Pfizer“ ataskaitoje,^[23] tiek ir pačiame tyrime.^[8]

Vaistai nuo karščiavimo ir skausmo, aklas tyrimas ir duomenų vertinimo neaiškumai

Peter Doshi taip pat išreiškia susirūpinimą^[3] apie galimus netikslumus, kurie kyla dėl vaistų nuo skausmo ir karščiavimo vartojimo. Jie buvo vartojami slopinti simptomus. Jo teigimu, tokie vaistai gali paslėpti simptomus, o tai lemia nepakankamą COVID-19 atvejų nustatymą.

Siekiant užkirsti kelią arba net gydyti pasirodžiusius nepageidaujamus reiškinius po vakcinacijos vartojant nuskausminamuosius bei karščiavimą mažinančius vaistus galimai liktų nepastebėti susirgusieji Covid-19. Svarbu paminėti, kad tyrimų rezultatai tai rodo, jog šie vaistai buvo vartojami maždaug 3-4 kartus^[24][25] dažniau vakcinuotų grupėje negu placebo grupėje (bent jau gavusiems „Pfizer“ vakciną – „Moderna“ nepranešė taip aiškiai). 

Tačiau Peter Doshi teigimu, tikimybė supainioti tyrimų rezultatus nebuvo didelė. Manoma, kad vaistai buvo vartojami pirmąją savaitę po injekcijos, siekiant palengvinti vietinius ir sisteminius nepageidaujamus reiškinius. Kumuliacinės dažnio kreivės (tam tikra grafinė kreivė) rodo,^[26][27] kad laikui bėgant patvirtintų COVID-19 atvejų skaičius išlieka gana pastovus, atsižvelgiant į simptomų atsiradimo laikotarpį, kuris tęsiasi kur kas ilgiau nei savaitė po injekcijos.

Šiuo atveju svarbesnis tampa faktas, kad didesnis vaistų vartojimas vakcinuotų grupėje yra papildoma priežastis suabejoti dėl dvigubai aklo tyrimo (angl. double blind). Atsižvelgiant į vakcinų reaktogeniškumą (nuspėjamą šalutinį) sunku patikėti, kad tiek dalyviai, tiek tyrėjai negalėjo pagrįstai atspėti^[28] į kurią grupę pateko dalyvis. Todėl pati pagrindinė tyrimo baigtis yra gana subjektyvi. Svarbiausias nerimą keliantis veiksnys šiuo atveju yra žinojimas, kuris dalyvis kokiai tiriamųjų grupei priklauso. Panašu, kad nei FDA (liet. Maisto ir vaistų asociacija), nei pačios kompanijos neužtikrino dvigubai aklo tyrimo procedūrų patikimumo ir jų poveikio pranešamiems rezultatams. 

Nepakankamai žinoma ir apie pirminių duomenų vertintojų, skaičiavusių COVID-19 atvejus, darbo procesą. Ar pirmąją savaitę po vakcinacijos jie tikrai neturėjo duomenų apie dalyvių antikūnus? O papildomos informacijos apie pasireiškusią simptomatiką? Kokius kriterijus jie taikė ir kodėl toks vertinimo komitetas išvis buvo reikalingas, kai pirminiai duomenys susideda tik iš paciento praneštų rezultatų (COVID-19 simptomai) ir PGR tyrimo rezultatų? Taip pat svarbu suprasti kas buvo šių vertinimo komitetų nariai. Kompanija „Moderna“ įvardijo keturis vertinimo komiteto narius – visi su universitetu susiję gydytojai, tuo tarpu „Pfizer“ protokole rašoma, kad šį darbą atliko trys „Pfizer“ darbuotojai. Taip, „Pfizer“ kompanijos darbuotojai.

Koks vakcinų veiksmingumas žmonėms, kurie jau prasirgo COVID-19?

Asmenys, kurie turėjo SARS-CoV-2 infekciją^[29] arba anksčiau diagnozuotą COVID-19^[30], Moderna ir Pfizer tyrimų rezultatuose buvo pašalinti. Tačiau kai kurie tiriamieji vistiek turėjo teigiamą SARS-CoV-2 rezultatą tyrimo pradžioje („Pfizer“ 1125 dalyviai (3,0%)^[31] ir „Moderna“ 675 dalyviai (2,2%)^[32].

Šios grupės tiriamųjų vakcinų saugumui ir veiksmingumui nebuvo skiriama daug dėmesio, tačiau vis didesnė gyventojų dalis jau gali būti „po COVID“ ir tai reiškia, kad šie duomenys yra reikšmingi. Juo labiau, JAV CDC rekomenduoja^[33] siūlyti vakciną „neatsižvelgiant į ankstesnę simptominę ar besimptomę SARS-CoV-2 infekciją“. Tai kyla iš agentūros išvadų^[34], susijusių su Pfizer vakcina, kad ji turėjo ≥92% veiksmingumą ir „neturėjo jokių specifinių saugumo problemų“ žmonėms, kuriems anksčiau buvo diagnozuota SARS-CoV-2 infekcija.

Mano skaičiavimu „Pfizer“ pranešė apie 8 patvirtintus ir simptomų turinčius COVID-19 atvejus pas žmones, kurie tyrimo pradžioje jau turėjo teigiamą SARS-CoV-2 rezultatą (1 dalyvis vakcinuotų grupėje, ir 7 dalyviai placebo grupėje, t.y. skirtumas gaunamas tarp 9 ir 10 lentelės duomenųref lt-35]). „Moderna“ atitinkamai pranešė apie 1 atvejį (placebo grupė, 12 lentelė).^[35]

Globaliu mastu visame pasaulyje užfiksuota vos nuo 4 iki 31^[36][37] pakartotinės infekcijos atvejų. Taigi, kaip vos du mėnesius trukusiame tyrime su keliomis dešimtimis tūkstančių tiriamųjų galėjo pasitaikyti devyni patvirtinti pakartotinės Covid-19 infekcijos atvejai? Ar tai gali būti laikoma reikšmingu vakcinos veiksmingumu, kaip CDC patvirtino? O gal tai gali būti kažkas kita, pavyzdžiui, COVID-19 simptomų nepasirodymas, galimai dėl vakcinos arba dėl simptomus slopinančius vaistų vartojimo, ir neturi nieko bendro su reinfekcija?

Reikalingi neapdoroti „Pfizer“ vakcinos tyrimo duomenys

Norint atsakyti į visus šiuos klausimus reikalinga prieiga prie neapdorotų tyrimų duomenų. Tačiau šiuo metu nė viena kompanija nėra jais atvirai pasidalinusi.

„Pfizer“ teigimu,^[38] jie teikia duomenis „kai yra prašymas ir patvirtintas leidimas“. Tai toli gražu neleidžia duomenų skelbti viešai, tačiau bent jau lieka menka galimybė pamatyti duomenis. Kiek ta galimybė reali, nėra aišku, nes tyrimo protokole^[39] teigiama, kad „Pfizer“ pradės teikti duomenis tik praėjus 24 mėnesiams po tyrimo pabaigos.

„Moderna“ duomenų teikimo pareiškime teigiama,^[9] kad „duomenys gali būti prieinami po prašymo, kai tik bus baigtas tyrimas“. Tai reiškia, kad kada nors 2022 m. viduryje ar pabaigoje, nes planuojamas dvejus metus truksiantis tęstinumas.

Oksfordo/„AstraZeneca“ vakcinos gamintojai pažadėjo^[40] išsamius duomenis „kai tyrimas bus baigtas“, o tai reiškia, kad nelabai kuo skiriasi nuo „Pfizer“ ir „Moderna“ pareiškimų. O Rusijos „Sputnik V“ vakcinos įraše^[41] teigiama, kad neketinama dalytis atskirų dalyvių duomenimis.

Tačiau Europos vaistų agentūra ir „Health Canada“ gali dalytis duomenimis apie visas registruotas vakcinas daug anksčiau. EMA (Europos vaistų agentūra) jau įsipareigojo „ilgainiui“^[42] paskelbti „Pfizer“ pateiktus duomenis savo tinklalapyje, taip pat kaip ir „Health Canada“.^[43]

Pastaba: Skaičiavimai šiame straipsnyje yra tokie: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). Vardiklius ignoravau, nes tarp grupių jie yra panašūs.

„The BMJ“ paskelbė šį straipsnį 2021 m. sausio 4 d., o jį parašė Peter Doshi.