Dr. P. Doshi: „Pfizer“ vakcinos patvirtinimo greitis ir duomenys kelia abejonių

Naujausių duomenų vargu ar užtenka, kad būtų galima diskutuoti apie COVID-19 vakcinų veiksmingumą ir saugumą

Specialistai kritikuoja su COVID-19 vakcinomis susijusį skubotumą. Spencerio Daviso/Unsplash nuotrauka

Kviečiame paskaityti aktualią Peterio Doshi pateiktą kritiką dėl skubotų COVID-19 vakcinų tyrimų bei JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) noro pilnai patvirtinti šiuos skiepus. Peteris Doshi yra „BMJ“ (puikiai žinomo medicininio žurnalo) vyresnysis redaktorius.^[1] Jis taip pat yra Merilendo universiteto farmacijos mokyklos farmacinių sveikatos paslaugų tyrimų docentas. Jo kritiką^[2] iš anglų kalbos vertė „Firmus Medicus“ komanda.

JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), prieš suteikdama visišką patvirtinimą vakcinoms nuo COVID-19, turėtų reikalauti adekvačių, kontroliuojamų tyrimų su ilgalaikiu stebėjimu ir viešai skelbti duomenis, sako Peteris Doshi.

2021 m. liepos 28 d. „Pfizer“ ir „BioNTech“ paskelbė atnaujintus tebevykstančio 3 fazės COVID-19 vakcinos tyrimo rezultatus.^[3] Išankstinė publikacija atsirado praėjus beveik metams po istorinio tyrimo pradžios ir praėjus beveik keturiems mėnesiams nuo to laiko, kai bendrovės paskelbė vakcinos veiksmingumo įvertinimus „iki šešių mėnesių“.^[4]

Tačiau čia nerasite 10 mėnesių stebėjimo duomenų. Nors priešpublikacija yra nauja, joje pateikti rezultatai nėra ypač vertingi. Tiesą sakant, dokumentas grindžiamas ta pačia duomenų galiojimo data (2021 m. kovo 13 d.), kaip ir balandžio 1 d. pranešimas spaudai,^[5] o jo veiksmingumo rezultatas yra identiškas: 91,3% (95% PI nuo 89,0 iki 93,2) vakcinos veiksmingumas nuo simptominio COVID -19 per „iki šešių mėnesių stebėjimą“.

20 puslapių išankstinė publikacija yra svarbi, nes joje yra išsamiausiai viešai aprašomi pagrindiniai bandymų duomenys, kuriuos „Pfizer“ pateikė^[6] siekdama pirmojo pasaulyje Maisto ir vaistų administracijos (FDA) „pilno patvirtinimo“ koronaviruso vakcinai. Ją reikia kruopščiai patikrinti.

Dėl silpnėjančio imuniteto gali tekti skiepytis kas 6-8 mėnesius

Nuo praėjusių metų pabaigos girdėjome, kad „Pfizer“ ir „Moderna“ vakcinos yra „95% veiksmingos“ ir dar efektyvesnės prieš sunkius ligos atvejus („100% veiksmingos“, – teigė „Moderna“).^[7]

Kad ir ką galvotumėte apie „95% veiksmingumo“ teiginius (mano mintis rasite čia),^[8] net ir entuziastingiausi komentatoriai pripažino, kad skiepų veiksmingumo matavimas praėjus dviem mėnesiams po paskiepijimo mažai ką pasako apie tai, kiek išliks vakcinos sukeltas imunitetas. „Mes labai atidžiai stebėsime apsaugos ilgaamžiškumą“, – praėjusių metų gruodį FDA patariamajam komitetui sakė „Pfizer“ vyresnysis viceprezidentas Williamas Gruberis,^[9] kuris yra vienas iš neseniai paskelbtos publikacijos^[3] autorių.

Žinoma, laikui bėgant mažėjantis efektyvumas kėlė susirūpinimą. „Silpnėjantis imunitetas“ yra žinoma vakcinų nuo gripo problema,^[10] kai kurie tyrimai rodo beveik nulinį veiksmingumą jau po trijų mėnesių, o tai reiškia, kad anksti pasiskiepijus vakcina galiausiai gali nesuteikti jokios apsaugos, kai po kelių mėnesių atkeliaus „gripo sezonas“. Jei laikui bėgant vakcinos veiksmingumas silpnėja, esminiu klausimu tampa tai, kokį veiksmingumą vakcina suteiks, kai žmogus iš tikrųjų susidurs su virusu? Skirtingai nuo koronaviruso vakcinų, skiepai nuo gripo^[11] visada buvo vertinami per visą sezoną, o ne porą mėnesių.

Nepanašu, jog COVID-19 vakcinos yra veiksmingos ilgą laiką, tad gali tekti skiepytis kas kelis mėnesius. CDC/Unsplash nuotrauka

Tad mano akis patraukė naujausi Izraelio sveikatos apsaugos ministerijos pranešimai. Liepos pradžioje^[12] jie pranešė, kad veiksmingumas nuo infekcijos ir simptominio sirgimo „sumažėjo iki 64 proc.“. Liepos pabaigoje jis sumažėjo iki 39%^[13] ten, kur dominuoja Delta padermė. Tai – labai mažai. Atsižvelgiant į tai, FDA tikisi,^[14] kad bet kurios patvirtintos vakcinos veiksmingumas bus „ne mažesnis nei 50%“.

Dabar Izraelis, kuris beveik išimtinai naudojo „Pfizer“ vakciną, pradėjo skirti trečią „stiprinamąją“ dozę visiems vyresniems nei 40 metų suaugusiesiems.^[15] O nuo 2021 m. rugsėjo 20 d. JAV planuoja sekti šiuo pavyzdžiu, kai visiems „pilnai paskiepytiems“ suaugusiesiems^[16] bus praėję aštuoni mėnesiai po antrosios dozės.

Delta atmaina gali būti nekalta dėl smarkiai mažėjančio vakcinų veiksmingumo

Atsiverskite „Pfizer“ išankstinę publikaciją. Kaip praneša RCT „iki šešių mėnesių stebėjime“, pastebima, kad silpnėjančio imuniteto įrodymai jau buvo matomi duomenyse iki 2021 m. kovo 13 d.

„Pasiekus patį piką po 2 dozės“, autoriai rašo,^[17] jog buvo „pastebėta, kad VE [vakcinos veiksmingumas] sumažėjo“. Nuo 96% iki 90% (nuo dviejų mėnesių iki <4 mėnesių), tada iki 84% (95% PI 75–90) „nuo keturių mėnesių iki duomenų pabaigos“, o tai, mano skaičiavimais (žr. šaltinį straipsnio pabaigoje), buvo maždaug po mėnesio.

Tačiau nors šią papildomą informaciją „Pfizer“ turėjo balandžio mėnesį, ji buvo paskelbta tik liepos pabaigoje.

Ir sunku įsivaizduoti, kaip Delta variantas čia galėtų atlikti realų vaidmenį, nes 77% tyrimo dalyvių^[18] buvo iš Jungtinių Valstijų, kur Delta padermė buvo nustatyta tik praėjus keliems mėnesiams^[19] po duomenų atskyrimo.

Mažėjantis efektyvumas gali būti kur kas daugiau nei tik nedidelis nepatogumas; jis gali iš esmės pakeisti rizikos ir naudos santykį. Ir kad ir kokia būtų jo priežastis – vidinės vakcinos savybės, naujų variantų cirkuliacija, tam tikras šių dviejų veiksnių derinys ar kažkas kita – svarbiausia, kad vakcinos turi būti veiksmingos.

Kol nauji klinikiniai tyrimai neįrodys, kad papildomi skiepai padidina veiksmingumą daugiau nei 50%, nepadidindami rimtų nepageidaujamų reiškinių skaičiaus, neaišku, ar 2 dozių serija išvis atitiks FDA patvirtinimo standartą po šešių ar devynių mėnesių.

„Šešių mėnesių“ išankstinė publikacija yra pagrįsta vos 7% tyrimo dalyvių, išbuvusių akloje grupėje

Galutinis veiksmingumo laikas, nurodytas „Pfizer“ išankstinėje publikacijoje, yra „nuo keturių mėnesių iki duomenų pabaigos“. Pasitikėjimo intervalas čia yra platesnis nei ankstesnių laiko taškų, nes tik pusė tyrimo dalyvių (53%) pasiekė keturių mėnesių ribą, o vidutinis stebėjimo laikas yra maždaug 4,4 mėnesio.

Visa tai įvyko todėl, kad nuo praėjusių metų gruodžio mėnesio^[20] „Pfizer“ leido visiems tyrimo dalyviams oficialiai panaikinti aklumą (t. y., nebebuvo būtina nuo jų slėpti, kurie gavo skiepą, o kurie – placebą), o placebo gavėjams buvo leista skiepytis. Iki 2021 m. kovo 13 d. (t. y., duomenų ribos) 93% tyrimo dalyvių (41 128 iš 44 060)^[21] buvo pašalinti iš aklos grupės ir oficialiai pradėję „atvirą stebėjimą“. (Taip pat ir „Moderna“: iki balandžio vidurio 98% placebo gavėjų jau buvo paskiepyti.)^[22]

Nepaisant to, kad publikacijos pavadinime yra paminėta „šešių mėnesių saugumas ir veiksmingumas“, pačiame dokumente pranešama tik apie vakcinos veiksmingumą „iki šešių mėnesių“, bet ne šešių mėnesių.^[23] Tai nėra tik semantika, nes paaiškėja, jog vos 7% tyrimo dalyvių iš tikrųjų pasiekė šešių mėnesių trukmės aklą stebėjimą („8% BNT162b2 gavėjų ir 6% placebo gavėjų sulaukė ≥ 6 mėnesių stebėjimo po 2 dozės“. ) Taigi, nepaisant to, kad šis išankstinis dokumentas pasirodė praėjus metams nuo tyrimo pradžios, jame nėra duomenų apie vakcinos veiksmingumą per pastaruosius šešis mėnesius, o tai yra laikotarpis per kurį, Izraelio teigimu, vakcinos veiksmingumas sumažėjo iki 39%.

Sunku įsivaizduoti, jog <10% tyrimo dalyvių, kurie šešis mėnesius liko akloje grupėje (o po 2021 m. kovo 13 d. ši grupė dar labiau sumažėjo), galėtų būti laikoma patikima ar tinkama imtimi, siekiant pateikti daugiau išvadų. Išankstinėje publikacijoje taip pat nepateikiama jokių demografinių palyginimų, kad būtų pagrįstos būsimos analizės.

Duomenys per menki, kad būtų galima teigti, jog COVID-19 vakcinos padeda išvengti sunkių ligos atvejų

JAV skęstant bauginančiose naujienose apie augantį Delta varianto atvejų kiekį, įskaitant ir „visiškai paskiepytų“ atvejus, kyla abejonių dėl vakcinos veiksmingumo. Tačiau kai kurie medicinos komentatoriai siunčia optimistišką žinutę. Buvęs FDA komisaras Scottas Gottliebas, priklausantis „Pfizer“ valdybai, sakė:^[24]

Prisiminkite, jog pirminė šių vakcinų prielaida buvo ta, kad jos smarkiai sumažins mirties ir sunkių ligos atvejų bei hospitalizavimo riziką. Ir tai buvo duomenys, gauti iš pirminių klinikinių tyrimų.

Tačiau bandymai nebuvo skirti sunkiems ligos atvejams tirti.^[25] Duomenyse, kurie padėjo patvirtinti „Pfizer“ EUA, pati bendrovė^[26] „sunkius COVID-19“ baigties rezultatus apibūdino kaip „preliminarius įrodymus“. Pranešimų apie ligoninių skaičių nebuvo, o mirčių nuo COVID-19 – nulis.^[27]

Tyrimus ne tik reikėtų tęsti, bet ir smarkiai papildyti duomenis, nes specialistams kyla daug klausimų dėl COVID-19 vakcinų saugumo ir veiksmingumo. Steveno Cornfieldo/Unsplash nuotrauka

Išankstinėje publikacijoje pranešama apie didelį veiksmingumą prieš „sunkias COVID-19“ formas, atsižvelgiant į visą stebėjimo laiką (vienas atvejis skiepytose grupėse, palyginti su 30 atvejų placebo grupėje), tačiau hospitalizuotų pacientų skaičius nepranešamas, todėl mes nežinome kurie, jei tokių išvis buvo, sirgo pakankamai sunkiai, kad juos būtų reikėję gydyti ligoninėje. („Modernos“ tyrimo metu praėjusių metų duomenys parodė, kad 21 iš 30 „sunkių COVID-19“ atvejų nebuvo paguldyta į ligoninę)^[28]

Yra per mažai duomenų ir dėl mirčių išvengimo nuo COVID-19, kad būtų galima padaryti išvadas – iš viso trys su COVID-19 susijusios mirtys^[29] (viena – vakcinuotų, du – placebo grupėje). Aklo stebėjimo metu mirė 29 žmonės (15 vakcinuotų grupėje; 14 – placebo).

Tačiau esminis klausimas – ar mažėjantis veiksmingumas, pastebėtas pirminiuose vertinamosios baigties duomenyse, taip pat taikomas vakcinos veiksmingumui nuo sunkios ligos atvejų. Deja, naujoji išankstinė „Pfizer“ publikacija nepateikia rezultatų taip, kad būtų galima įvertinti šį klausimą.

Vakcinos patvirtinimas – be duomenų skaidrumo ar patariamojo komiteto posėdžio?

Praėjusių metų gruodį, turėdama nedaug duomenų, FDA suteikė „Pfizer“ vakcinai EUA, suteikdama galimybę tiekti vakciną visiems amerikiečiams, kurie jos norėjo. Buvo pasiųsta aiški žinutė, kad FDA tuo pačiu metu gali patenkinti didžiulę vakcinų paklausą ir nepakenkti mokslui. „Pilnas patvirtinimas“ gali išlikti aukšta kartele.

Tačiau dabar mes esame toje vietoje, kai FDA, kaip pranešama, jau yra per plauką nuo rinkodaros licencijos išdavimo,^[30] praėjus 13 mėnesių po dar tebevykstančio dvejų metų trukmės pagrindinio tyrimo pradžios,^[31] apie kurį nebuvo pateikta duomenų nuo 2021 m. kovo 13 d., kuriame nėra aiškus vakcinos veiksmingumas po šešių mėnesių, nes nebėra aklumo, egzistuoja mažėjančio veiksmingumo įrodymai, kurie nepriklauso nuo Delta varianto ir pateikiami riboti saugumo duomenys. (Išankstinėje ataskaitoje pranešama, kad „sumažėjęs apetitas, mieguistumas, astenija, negalavimas, prakaitavimas naktį ir hiperhidrozė buvo nauji nepageidaujami reiškiniai, priskirti BNT162b2, kurie prieš tai nebuvo nustatyti ankstesnėse ataskaitose“, tačiau nepateikia duomenų lentelių, kuriose būtų nurodytas šių ar kitų nepageidaujamų reiškinių dažnis.)

Nepadeda ir tai, kad FDA dabar teigia, jog nesušauks savo patariamojo komiteto,^[32] kad aptartų duomenis prieš patvirtindama „Pfizer“ vakciną. (Praėjusį rugpjūtį, norėdama išspręsti dvejonių dėl vakcinų problemą, agentūra „įsipareigojo pasitelkti patariamąjį komitetą,^[33] sudarytą iš nepriklausomų ekspertų, siekiant užtikrinti, kad svarstymai dėl autorizacijos ar licencijavimo būtų skaidrūs visuomenei“).

Prieš pasirodant išankstinei publikacijai, mano, kaip ir maždaug 30 gydytojų, mokslininkų ir pacientų gynėjų grupės nuomonė buvo ta, kad tiesiog egzistavo per daug neatsakytų klausimų^[34] apie visas COVID-19 vakcinas, kad būtų galima patvirtinti kažkurią dar šiais metais. Deja, išankstinėje publikacijoje nagrinėjama labai nedaug tų neatsakytų klausimų ir iškilo keletas naujų.

Kartoju mūsų raginimą:^[34] „sulėtinkite greitį ir tinkamai remkitės mokslu – nėra jokios teisėtos priežasties skubėti išduoti licenciją vakcinai nuo koronaviruso“.

FDA turėtų reikalauti, kad bendrovės užbaigtų dvejų metų stebėseną, kaip buvo planuota iš pradžių (net ir be placebo grupės vis dar galima daug sužinoti apie saugumą). Jie turėtų reikalauti adekvačių, kontroliuojamų tyrimų, kuriuose būtų naudojami pacientų rezultatai iš dabar jau didelės žmonių, atsigavusių nuo COVID, populiacijos. Ir reguliuotojai turėtų stiprinti visuomenės pasitikėjimą, padėdami užtikrinti, kad kiekvienas galėtų pasiekti pagrindinius duomenis.^[35]

Peteris Doshi, „BMJ“ vyresnysis redaktorius