Meningokoko Bexsero vakcinos apžvalga - šalutiniai poveikiai

Bexsero vakcinos bendroji informacija

Bexsero vakcina gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį.

Bexsero vakcina^[1] naudojama siekiant apsaugoti pacientą nuo infekcinės meningokokinės ligos, kurią sukelia B grupės Neisseria meningitidis bakterijos. Invazinė meningokokinė liga atsiranda tuomet, kai po kūną plintančios bakterijos sukelia rimtas infekcijas, tokias kaip meningitas (smegenis ir stuburą juosančių membranų infekcija) ar septicemija (kraujo užkrėtimas, žinomas kaip sepsis).

Europoje Bexsero vakcina skirta^[2] vaikams nuo 2 mėn. amžiaus, paaugliams ir suaugusiems asmenims, tačiau nėra duomenų apie šios vakcinos naudojimą vyresniems nei 50 metų žmonėms. Tuo tarpu Amerikoje Bexsero vakcina leidžiama tik nuo 10 metų amžiaus.

Bexsero yra pirmoji vakcina pasaulyje, kuriai du kartus buvo suteiktas Terapijos proveržio žymėjimas^[3] (ang. Breakthrough Therapy Designation). 2014 m. Bexsero gavo BTD už 10–25 metų invazinės meningokokinės ligos prevencijos plėtrą ir vėliau, 2015 m. sausio mėn., gavo pagreitintą patvirtinimą. Terapijos proveržio žymėjimas yra skirtas paspartinti vaistų ir vakcinų kūrimą ir priežiūrą, skirtų sunkioms ligoms gydyti ar jų prevencijai, o išankstiniai klinikiniai įrodymai rodo, kad vaistas ar vakcina gali parodyti esminį pagerėjimą, palyginti su klinikiniu požiūriu reikšmingu (-iais) parametru (-ais). Vakcinos ir vaistai, kuriems suteiktas Terapijos proveržio žymėjimas, gali būti naudojami visoje FDA greitojo paskyrimo srityje,^[4] įskaitant dažnesnį bendravimą su FDA apie vaistų kūrimo planą ir tinkamumą greitesniam patvirtinimui bei prioritetų peržiūrai, jei tenkinami atitinkami kriterijai. 

Kai buvo išduota nauja licencija, Bexsero vakcina buvo papildomai stebima pagal juodojo trikampio ženklinimo schemą,^[5] kurią pateikė Vaistų ir sveikatos priežiūros reguliavimo agentūra (MHRA). Europos Sąjungoje (ES) vaistai,^[6] kuriuos ypač atidžiai stebi reguliavimo institucijos, gaminio informacijoje yra pažymėti juodu apverstu trikampiu (▼). Šie farmakologiniai preparatai apibūdinami kaip „papildomai stebimi“. Europos vaistų agentūra (EMA) tvarko visų vaistų, kurie papildomai stebimi ES, sąrašą.

Papildomai stebimi vaistai turi juodą apverstą trikampį, pateiktą pakuotės lapelyje ir sveikatos priežiūros specialistams skirtoje informacijoje, vadinamoje preparato charakteristikų santraukoje, kartu su trumpu sakiniu, paaiškinančiu, ką reiškia trikampis:

Šis vaistinis preparatas turi būti papildomai stebimas.

Simbolis nerodomas ant vaistų išorinės pakuotės ar etiketės. Papildomu stebėjimu siekiama pagerinti pranešimus apie įtariamas  nepageidaujamas reakcijas į vaistus, kurių klinikinių įrodymų bazė nėra tokia išvystyta. Pagrindiniai tikslai yra kuo anksčiau surinkti informaciją, kad būtų galima toliau informuoti apie saugų ir veiksmingą šių vaistų vartojimą ir jų naudos bei rizikos profilį, kai jie naudojami kasdienėje medicinos praktikoje. Papildomo stebėjimo sąvoka buvo įvesta 2010 m. farmakologinio budrumo įstatyme, kuris įsigaliojo 2012 m. liepos mėn. Juodas trikampis pradėtas rodyti atitinkamų vaistų informaciniuose lapeliuose nuo 2013 m. rudens.

Nors Bexsero vakcina nebeturi juodojo trikampio žymėjimo, rekomenduojama, kad ji ir toliau būtų skiriama į kairiosios šlaunies priekinės dalies raumenį. Tai leidžia tiksliai stebėti vietos reakcijas, apie kurias gali būti pranešta MHRA, naudojant geltonosios kortelės schemą. 

Detali Bexsero sudėtis

Bexsero vakcinos veikliosios medžiagos ir jų kiekis:^[1]

• Rekombinantiniai Neisseria meningitidis B grupės baltymai: sulietas NHBA/NadA/sulietas fHbp: 50 / 50 / 50 mikrogramų
• Neisseria meningitidis B grupės NZ98/254 padermės išorinės membranos pūslelės (OMV), nustatoma pagal bendrą baltymo, kurio sudėtyje yra PorA P1.4, kiekį: 25 mikrogramai

Adsorbuota aliuminio hidroksidu (0,5 mg Al³+).

Bexsero vakcinos sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos:

• Natrio chloridas
• Histidinas
• Sacharozė
• Injekcinis vanduo

Vakcinos skiepijimo dažnis

Pirmoji vakcina turi būti suleista giliai į raumenis ne jaunesniam nei 2 mėn. amžiaus kūdikiui. Šios vakcinos negalima švirkšti po oda ar į odą. Paprastai Bexsero vakcina kūdikiams leidžiama į šlaunį, o vaikams, paaugliams ir suaugusiems skiepijama į žastą.

Paskiriamas dviejų arba trijų (trijų vakcinos injekcijų kursas gali būti paskirtas tik 2-5 mėn. kūdikiams) Bexsero vakcinos injekcijų kursas. Pabaigus kursą suleidžiama papildoma, stiprinamoji dozė.

Jei 2-5 mėn. kūdikiui parenkamas trijų injekcijų kursas, tarp kiekvienos injekcijos turi būti daromas ne trumpesnis nei 1 mėn. tarpas. Jei leidžiama dvi pradinės vakcinacijos dozės, tuomet tarp injekcijų turi būti ne trumpesnė nei 2 mėn. pertrauka. Stiprinamoji dozė turėtų būti suleista 12-15 mėn. amžiuje, praėjus 6 mėn. nuo pradinės vakcinacijos paskutinės dozės. Jei dėl kažkokių priežasčių buvo uždelsta, stiprinamoji dozė turi būti suleista ne vėliau nei 24 mėn. amžiaus vaikui.

Kūdikiams, kurių amžius suleidžiant pirmąją Bexsero vakcinos dozę yra 6-11 mėn., skiriamas dviejų injekcijų kursas. Tarp šių dozių turi būti daroma 2 mėn. pertrauka. Stiprinamoji dozė suleidžiama praėjus ne mažiau nei 2 mėn. po antrosios pradinės vakcinacijos dozės.

Jei pirmoji Bexsero vakcinos dozė leidžiama 12-23 mėn. vaikui, jam turi būti suleistos dvi dozės, padarius tarp jų ne mažesnę nei 2 mėn. pertrauką. Stiprinamoji dozė skiriama po 12-23 mėn. nuo antrosios pradinės vakcinacijos dozės suleidimo.

Vaikams nuo 2 iki 10 metų, paaugliams nuo 11 metų bei suaugusiems skiriamos dvi Bexsero vakcinos dozės, tarp kurių daroma ne trumpesnė nei 1 mėn. pertrauka. Vėliau jiems gali būti suleista papildoma, stiprinamoji dozė, tačiau informaciniame lapelyje^[1] detaliau nenurodyta kokia turėtų būti padaryta minimali pertrauka.

Apie vyresnių nei 50 metų žmonių skiepijimą ir vakcinos poveikį duomenų nėra.

Sveikatos problemos, dėl kurių draudžiama skiepyti Bexsero vakcina

Pavojingos sveikatos būklės,^[1] kada draudžiama skiepyti Bexsero vakcina:

• Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms ar bet kuriai pagalbinei Bexsero vakcinos medžiagai.
• Bexsero vakcinos negalima skirti pacientams, kurie serga trombocitopenija ar bet kuriuo kitu kraujo krešėjimo sutrikimu, dėl kurio draudžiama daryti injekcijas į raumenis, išskyrus tuos atvejus, kai manoma, jog nauda smarkiai viršys galimą riziką.
• Reikia atidėti skiepijimą šia vakcina, jei pacientas serga ūmine sunkia karščiavimą sukeliančia liga. Bet teigiama, kad:^[1]

Tačiau esant nedidelei infekcijai, pvz., peršalus, vakcinacijos atidėti nereikėtų.

Kiti gamintojo nurodomi įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kiti įspėjimai ir atsargumo priemonės,^[1] prieš skiepijant Bexsero vakcina:^[7]

• Gamintojo lape taip pat nurodoma, jog šio vaistinio preparato negalima leisti į kraujagysles.
• Įspėjama,^[1] jog prieš suleidžiant injekcinę vakciną būtina pasirūpinti, jog medicininė pagalba ir priežiūra būtų greitai pasiekiama, nes yra anafilaksinės reakcijos tikimybė.
• Kadangi Bexsero vakcina skiepijama su adata, vakcinacijos metu dėl paciento psichologinės reakcijos į adatos dūrį gali prasidėti su nerimu susijusios reakcijos, įskaitant hiperventiliaciją, vazovagalines reakcijas (sinkopė) ar stresui būdingas reakcijas. Perspėjama, jog reikia stengtis išvengti skiepijamo asmens sužeidimų jam apalpus.
• Be to, perspėjama, jog skiepijant pradine imunizacijos serija neišnešiotą kūdikį (gimusį iki arba 28 nėštumo savaitę) ir ypač kūdikį su neišsivysčiusia kvėpavimo sistema, būtina turėti omenyje apnėjos riziką ir apsvarstyti poreikį stebėti Bexsero vakciną gavusio kūdikio kvėpavimą 48–72 valandas.
• Taip pat perspėjama, jog dėl imunosupresinio gydymo metu sutrikusio imuninio atsako, tokių asmenų antikūnų atsakas į šią imunizaciją gali būti silpnesnis. Rasti imunogeniškumo įrodymai pacientams su komplemento trūkumu, blužnies funkcijos sutrikimu ar asplenija.
• Reikia atkreipti dėmesį į tai, jog paveldėjusiems komplemento nepakankamumą (pavyzdžiui, C3 ar C5 nepakankamumą) pacientą, kurie gydomi galutinį komplemento aktyvinimą slopinančiais vaistiniais preparatais (pavyzdžiui, ekulizumabu), turi didesnę B grupės Neisseria meningitidis sukeltos invazinės ligos riziką net ir po to, kai nuo Bexsero vakcinos yra susiformavę antikūnai.
• Kadangi švirkšto antgalio dangtelio sudėtyje gali būti natūralaus kaučiuko latekso, sveikatos priežiūros specialistai turėtų apsvarstyti naudą ir riziką, prieš skiepydami šia vakcina pacientus, kuriems buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas lateksui.
• Nors pirminiame gamybos procese naudojamas kanamicinas vėliau pašalinamas, tačiau vienoje dozėje gali būti mažiau nei 0,01 mikrogramo kamicino, o ar saugu Bexsero vakcina skiepyti kanamicinui jautrius pacientus taip ir nebuvo ištirta.
• Nėra duomenų apie Bexsero vakcinos saugumą motinai ir vaikui, kai šia vakcina skiepijama žindanti moteris.
• Neatlikta suderinamumo tyrimų, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais.
• Nepakanka klinikinių duomenų apie galimą poveikį nėščioms moterims, todėl neaiškus galimas pavojus nėštumui.

Šalutinis Bexsero vakcinos poveikis

Bexsero vakcina, kaip ir kiti vaistai, turi šalutinį poveikį ir kiekvienam gali pasireikšti skirtingai.

Kūdikiai ir vaikai (iki 10 metų amžiaus imtinai)

Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau nei 1 iš 10 pacientų)

• Valgymo sutrikimai
• Mieguistumas
• Neįprastas verkimas
• Galvos skausmas
• Viduriavimas
• Vėmimas (nedažni atvejai po stiprinamosios dozės)
• Bėrimas (12–23 mėnesių vaikams) (nedažni atvejai po stiprinamosios dozės)
• Artralgija
• Karščiavimas (≥38 °C), 
• Jautrumas injekcijos vietoje (įskaitant didelį jautrumą injekcijos vietoje, kai pacientas, pajudinęs galūnę, į kurią buvo suleista, pravirksta)
• Injekcijos vietos paraudimas, patinimas ar sukietėjimas, dirglumas

Dažnas (gali pasireikšti rečiau nei 1 iš 10 pacientų)

• Bėrimas (kūdikiams ir vaikams nuo 2 iki 10 metų)

Nedažnas (gali pasireikšti rečiau nei 1 iš 100 pacientų)

• Traukuliai (įskaitant febrilinius traukulius)
• Blyškumas (reti atvejai po stiprinamosios dozės)
• Egzema
• Karščiavimas (≥40 °C)

Retas (gali pasireikšti rečiau nei 1 iš 1 000 pacientų)

• Kavasakio sindromas
• Dilgėlinė

Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

• Alerginės reakcijos (įskaitant anafilaksines reakcijas)
• Hipotonijos ir sumažėjusio atsako epizodas
• Meninginis dirginimas (pavieniais atvejais netrukus po skiepijimo buvo pranešta apie meninginio dirginimo požymius, pavyzdžiui: kaklo sąstingį ar šviesos baimę)
• Reakcijos injekcijos vietoje (įskaitant stiprų galūnės, į kurią buvo suleista vakcina, patinimą, pūsles injekcijos vietoje arba aplink ją ir gumbą injekcijos vietoje, kuris gali išlikti ilgiau kaip 1 mėn.),

Paaugliai (nuo 11 metų amžiaus) ir suaugusieji

Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau nei 1 iš 10 pacientų)

• Galvos skausmas
• Pykinimas
• Mialgija
• Artralgija
• Skausmas injekcijos vietoje (įskaitant stiprų injekcijos vietos skausmą, kai pacientas negali atlikti įprastos kasdienės veiklos)
• Injekcijos vietos patinimas, sukietėjimas ar eritema, negalavimas

Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

• Alerginės reakcijos (įskaitant anafilaksines reakcijas)
• Apalpimas arba vazovaginės reakcijos į injekciją
• Meninginis dirginimas (pavieniais atvejais netrukus po skiepijimo buvo pranešta apie meninginio dirginimo požymius, pavyzdžiui: kaklo sąstingį ar šviesos baimę)
• Karščiavimas
• Reakcijos injekcijos vietoje (įskaitant stiprų galūnės, į kurią buvo suleista vakcina, patinimą, pūsles injekcijos vietoje arba aplink ją ir gumbą injekcijos vietoje, kuris gali išlikti ilgiau kaip 1 mėn.).

Bexsero vakcinos imunogeniškumas ir ekspertų analizė

Kaip rašoma gamintojo lape,^[1] Bexsero, kaip ir visos kitos vakcinos, negali apsaugoti visų šia vakcina paskiepytų žmonių. Taipogi nesitikima, kad Bexsero vakcina apsaugos nuo visų paplitusių B grupės meningokoko padermių.

Klinikiniais tyrimais Bexsero veiksmingumas nebuvo vertintas. Apie Bexsero vakcinos veiksmingumą išvados buvo padarytos pademonstravus serumo baktericidinių antikūnų atsaką į kiekvieną iš vakcinos antigenų.

Dauguma pirminio imunogeniškumo tyrimų po skiepijimo Bexsero vakcina buvo atlikti kaip atsitiktinių imčių kontroliuojamieji multicentriniai klinikiniai tyrimai. Buvo vertinta, kaip pasireiškia imunogeniškumas kūdikiams, vaikams, paaugliams ir iki 50 metų amžiaus suaugusiesiems.

New England Journal of Medicine 2010 metais^[8] buvo paskelbtas tyrimas apie meningokokinę infekciją, kuri pasitaiko 1 iš 300 000 JAV,^[9] o Europoje – vidutiniškai mažiau nei 1 iš 100 000.^[10] Dažniausiai serga 6–24 mėnesių vaikai, tačiau naujausi duomenys rodo, kad labiausiai pažeidžiami kūdikiai iki 6 mėnesių, negavę antikūnų iš savo motinos. Daugeliu atvejų liga pasireiškia B serogrupėje, tačiau kadangi šios serogrupės kapsulėje yra molekulė, labai panaši į smegenų glikoproteinus, šios serogrupės skiepai iš polisacharidų, pirma, blogai gamina antikūnus, ir, antra, jie gali sukelti autoimuninę reakciją per molekulinės mimikrijos mechanizmą. Todėl buvo sukurtos vakcinos, kurių pagrindą sudaro išorinės membranos baltymai. Kadangi meningokoko išorinės membranos baltymai gali pakeisti antigenus, tai gali sukelti vakcinos neveiksmingumą.

Kadangi meningokokinė infekcija yra labai reta liga, visos meningokokinės vakcinos buvo licencijuojamos tik remiantis imunogeniškumu (t. y., antikūnų kiekiu), o ne remiantis klinikiniu veiksmingumu. Todėl šios vakcinos tikrasis veiksmingumas yra diskutuotinas, o daug galimų šalutinių reakcijų skatina geriau apsvarstyti Bexsero vakcinos būtinumą ir naudą.