Žmogaus papilomos virusas: simptomai, eiga ir vakcinų apžvalga

Žmogaus papilomos viruso ir gimdos kaklelio priežastinis ryšys

Beveik dėl visų gimdos kaklelio vėžio atvejų yra kaltas žmogaus papilomos virusas. Tam tikrais vėžio atvejais jis aptinkamas ir gerklose, ant liežuvio, tonzilių ar net išangės. Tyrimai šioje srityje dar vis atliekami, siekiama nustatyti šio viruso paplitimo mastą žmonių populiacijoje – taip teigiama Užkrečiamų ligų ir kontrolės centro puslapyje^[1]. 

Dažniausiai žmogaus papilomos virusas praeina savaime dviejų metų laikotarpyje, nesukeldamas jokių sveikatos problemų. Manoma, kad imuninė sistema sugeba natūraliai sukovoti su virusu. Problema atsiranda tuomet, kai žmogaus papilomos virusas organizme lieka ne vienerius metus, o tai gali sukelti tam tikrus vėžio atvejus. Dar vis nėra žinoma, kodėl daugelis žmogaus papilomos viruso atvejų nesukelia jokių simptomų ir praeina savaime.

Žmogaus papilomos virusas perduodamas daugiausia lytinio kontakto metu. 2005 m. Suomijoje atliktas tyrimas^[2] parodė, kad dauguma žmonių bent kartą gyvenime užsikrečia šiuo virusu ir pasveiksta. Iš tų visų atvejų, net 90% žmonių virusas praeina savaime ir tik 0,15% infekcijos atvejų baigiasi gimdos kaklelio vėžiu. Žmogaus papilomos virusas turi daugiau nei 170 viruso padermių. Teigiama, kad 17 iš jų yra onkogeniniai (galintys sukelti vėžinius pakitimus), kai kurie viso labo sukelia neestetiškai atrodančias karpas.

Kaip paprastai nustatoma, kad tam tikras virusas yra tam tikros ligos priežastis? Teoriškai tam dažniausiai naudojami Kocho postulatai. Įdomu tai, kad priežastinis ryšys tarp žmogaus papilomos viruso ir gimdos kaklelio vėžio netenkina^[3] Kocho postulatų kriterijų. Problema šioje vietoje pasireiškia dėl visuotinai priimtų patogeno (viruso arba bakterijos) ir ligos priežastinio ryšio nustatymo kriterijų. Šiai dienai yra naudojami nauji statistiniai metodai, tačiau iškraipant statistiką galima gauti didelių netikslumų.

Mokslinėse publikacijose jau kuris laikas siūlomi nauji Kocho postulatų metodai, kurie pradėti taikyti XXI a. Šie nauji kriterijai vertinami prieštaringai, nes pasak jų, žmogaus papilomos virusas nėra gimdos kaklelio vėžio priežastis, nors pagal viešą ir vis dar oficialią poziciją teigiama, kad yra. Taigi, ar žmogaus papilomos virusas sukelia^[4] gimdos kaklelio vėžį, pasirodo taip pat yra diskutuotinas klausimas^[5].

Naujo vaisto licencijavimas yra ilgas procesas, tačiau tam tikrais atvejais taikomos išimtys

Šiuo metu visame pasaulyje užregistruotos trys žmogaus papilomos viruso vakcinos. Gardasil (Merck) yra keturvalentė vakcina (6,11,16,18 padermės), Cervarix (GlaxoSmithKline) dvivalentė (16, 18 padermės). Kaip jau minėta, tvirtinama, kad 16 ir 18 tipai yra onkogeniniai ir jie atsakingi už 70% gimdos kaklelio vėžio atvejų, o 6 ir 11 šio viruso atmaina sukelia karpas.

2014 m. užregistruota dar viena nauja devynvalentė vakcina, pavadinimu „Gardasil-9“. Vakcina pagaminta pasitelkiant rekombinantinę genų inžinerijos technologiją (į virusą panašios dalelės). Ji skiriama vaikams nuo 9 metų. Pradžioje pagal rekomendacijas buvo skiepijamos mergaitės, tačiau jau kuris laikas naudojama ir berniukams. Pilną vakcinacijos schemą sudaro trys vakcinos dozės, nors 2016 m. užkrečiamų ligų ir kontrolės centras rekomendavo^[6] sumažinti šį skaičių iki dviejų. 2018 m. prasidėjo diskusijos^[7], kad galbūt užtenka ir vienos vakcinos dozės.

Maisto ir vaistų administracija (angl. FDA) kartais kai kuriems vaistams taiko išimtis ir juos licencijuoja daug greičiau. Taip daroma, kuomet yra tam tikras pagrindas manyti, jog šie vaistai bus itin veiksmingi, saugūs ir geresni už kitus šiuo metus esančius rinkoje bei pagerins visos visuomenės sveikatą. Tai vadinama greituoju procesu. „Gardasil“ licencijavimo procesas ėjo šį kelią ir užtruko viso labos šešis mėnesius. 

Už tai 2012 m. buvo susilaukta^[8] mokslininkų kritikos, kuomet buvo atidžiau analizuojamas „Gardasil“ vakcinos paspartinimo procesas. Autorių teigimu, „Gardasil“ vakcina neatitiko nė vieno iš keturių būtinų kriterijų, kuriuos privalu išpildyti siekiant greitesnės registracijos.

Autoritetinga „Cochrane“ mokslininkų grupė paskelbė kelias^[9][10] sisteminės analizes, kuriose stipriai kritikuoja žmogaus papilomos viruso vakcinas. Autoriai nerimauja, kad kai kurios įtakingos mokslininkų organizacijos, kaip „Cochrane“, gali tai įvertinti kaip farmacinę rinkodarą. Pastebėti faktai tikrai kelia nerimą:

• Į apžvalgą buvo įtraukti tik 26 iš 46 tinkamų tyrimų.
• Visuose šiuose tyrimuose kaip placebas buvo naudojami aliuminio adjuvantai arba hepatito viruso vakcinos.
• Sunkių šalutinių reiškinių skaičius apžvalgoje nesutapo su paskelbtais duomenimis. Autoriai taip pat pamiršo pranešti, kad kai kuriuose tyrimuose rimtas šalutinis poveikis, pasireiškęs vėliau nei 14 dienų po vakcinacijos, nebuvo fiksuojamas.
• Apžvalgos autoriai planavo prašyti gamintojų trūkstamų duomenų, tačiau dėl laiko stokos to padaryti nepavyko. Nuo protokolo iki apžvalgos paskelbimo praėjo 7 metai.
• Apžvalgoje pranešta, kad visus tyrimus, išskyrus vieną, rėmė vakcinų gamintojai. Tačiau pasirodo, kad 26-ą tyrimą taip pat finansavo vakcinų gamintojai.
• Daugeliui autorių nustatytas interesų konfliktas. Pirmasis apžvalgos autorius vadovauja „Sanofi-Pasteur“ finansuojamai žmogaus papilomos viruso vakcinacijos kampanijai.
• Apžvalgos autoriai mini daugelį tyrimų, tačiau dėl tam tikrų priežasčių pamiršta paminėti 2017 m. paskelbtą PSO tyrimą, kuriame po vakcinacijos buvo pastebėta sunkių šalutinių reakcijų.
• Paskiepytų asmenų mirties rizika buvo 2,36 karto didesnė nei tų, kurie gavo placebą. Apžvalgos autoriai padarė išvadą, kad tai įvyko atsitiktinai, nepaisant to, kad šis rezultatas statistiškai reikšmingas.

Gimdos kaklelio vėžio vystymosi procesas trunka dešimtmečius

Nepaisant to, kad žmogaus papilomos viruso 16 ir 18 padermės vaidina svarbų vaidmenį besivystant gimdos kaklelio vėžiui, tačiau žmogaus papilomos viruso infekcija nėra būtinas gimdos kaklelio vėžio veiksnys. Aštuntajame dešimtmetyje tyrėjai manė, kad herpes virusas (HSV-2) yra atsakingas už gimdos kaklelio vėžį. Moterims, turinčioms žmogaus papilomos virusą, gimdos kaklelio vėžys išsivysto 4,3 karto dažniau^[11] nei toms, kurios jo neturi.

Gimdos kaklelio vėžio rizika naudojant komercinius higienos produktus padidėja 2,4 karto. Vartojant kontraceptines tabletes – 3 kartus. Tyrimo autoriai daro išvadą, kad gimdos kaklelio vėžio priežastis^[12] yra virusų (ypač ŽPV ir HSV-2) ir rūkymo sąveika. Šis vėžys paprastai^[13] vystosi labai lėtai, tai procesas, kuris trunka 20–40 metų. Nors spartus vystymasis irgi įmanomas, jeigu prieš tai buvo diagnozuota^[14] gimdos kaklelio displazija.

Gimdos kaklelio displazija yra netipinių ląstelių buvimas ant gimdos kaklelio. Skiriami trys displazijos tipai: CIN 1 (silpna displazija), CIN 2 (vidutinio sunkumo displazija), CIN 3 (sunki displazija). Displazijos buvimas visiškai nereiškia, kad gimdos kaklelio vėžys yra neišvengiamas.

Maždaug 60% CIN 1 pažeidimų susitvarko be jokio gydymo, mažiau kaip 1% progresuoja į vėžį. Manoma, kad CIN 2 – 5% ir CIN 3 – 12% negydomų atvejų gali išsivystyti į gimdos kaklelio vėžį. Apskritai, gimdos kaklelio displazija progresuoja iki vėžio labai ilgą laiką, nuo 10 iki 20 metų. Gimdos kaklelio displazijos perėjimui iki vėžio, būtina^[15] nuolatinė žmogaus papilomos viruso infekcija. Analizuojant žmogaus papilomos viruso vakcinų klinikinius tyrimus, 2013 m. buvo paskelbtas ilgas ir informatyvus straipsnis, kuriame išdėstyti tokie faktai:^[16]

• PAP tepinėlis yra testas, kuriuo nustatoma, ar nėra gimdos kaklelio displazijos. Išsivysčiusiose šalyse, kur šis testas plačiai naudojamas, rizika mirti nuo gimdos kaklelio vėžio yra labai maža (1,4 / 100 000 moterų).
• Kadangi gimdos kaklelio vėžio vystymasis užtrunka dešimtmečius, o farmacijos kompanijos nenori laukti tiek laiko, klinikiniuose vakcinų tyrimuose vėžio diagnostikai naudojami surogatiniai žymekliai, t.y. CIN 1-3 displazija, kurios vystosi žymiai greičiau.
• Kadangi dauguma šių displazijų savaime praeina, jie yra gan blogas gimdos kaklelio vėžio žymeklis.
• Pats displazijos testas, ypač atliekant CIN 2, yra labai netikslus, todėl jis taip pat prastas žymeklis.
• Žmogaus papilomos viruso vakcinos veiksmingumas nustatytas remiantis displazija, tačiau tai nėra vakcinos nuo gimdos kaklelio vėžio veiksmingumo įrodymas.
• Analizuojant klinikinius tyrimus, „Gardasil“ veiksmingumas užkertant kelią CIN 2-3, susijusiam su bet kuria žmogaus papilomos viruso paderme, buvo tik 14–17%.
• Vakcinos veiksmingumas užsikrėtusiems žmogaus papilomos virusu buvo neigiamas (nuo -33% iki -44%). T. y. toms, kurios jau buvo užsikrėtusios žmogaus papilomos virusu, jas skiepijant padidėja gimdos kaklelio displazijos rizika. Šie rezultatai nebuvo paminėti „Merck“ farmacijos kompanijos. Tačiau Maisto ir vaistų administracija (angl. FDA) taip pat nereikalauja prieš skiepijant pasitikrinti, ar nėra žmogaus papilomos viruso infekcijos.
• CIN 1-3 prevencija prieš 16/18 padermes buvo 100%. Tačiau statistinė šių rezultatų svarba yra abejotina. Vakcina užkirto kelią trims CIN 1-3 atvejams vienoje grupėje ir 7 atvejams kitoje. Antra, CIN 1 vos 1% atvejų pereina į vėžį. Kadangi CIN 1 atvejų skaičius yra daug didesnis, palyginus su CIN 2-3, CIN 1 sumažėjusių atvejų skaičius lyginant su CIN 2-3 iškraipo statistiką.
• Autoriai toliau analizuoja „Cervarix“ vakcinos klinikinius tyrimus su panašiomis išvadomis. Po 7 metų „Cervarix“ efektyvumas užkertant kelią CIN 2 buvo vos 40,6%.

Tarp nevakcinuotų moterų, turinčių CIN 2-3, tik 28% buvo užsikrėtusios žmogaus papilomos viruso 16 ir 18 padermėmis. 9% moterų, turinčių CIN 2-3, net neturėjo žmogaus papilomos viruso, taip pranešama 2008 m. tyrime^[17]. Senesniame 2002 m. tyrime^[18] buvo nustatyta, kad žmogaus papilomos virusas randamas vos 60% invazinio gimdos kaklelio vėžio atvejų.

Taip pat diskusijų kelia ir mažas „Gardasil“ vakcinos veiksmingumas^[19]. Kalbant apie neigiamą vakcinos veiksmingumą jau užsikrėtusiems, Užkrečiamų ligų ir kontrolės centras teigia^[20]: 

Vakcina yra mažiau efektyvi siekiant užkirsti kelią ŽPV viruso ligoms jaunoms moterims, kurios jau yra užsikrėtusios viena ar daugiau iš šio viruso atmainų.

Pasak Užkrečiamų ligų ir kontrolės centro, „mažiau efektyvus“ reiškia neigiamą efektyvumą. Bet formaliai jie yra teisūs. Neigiamas efektyvumas juk iš tikrųjų yra mažesnis negu teigiamas. Tai reikėtų prisiminti, kai kitą sykį mėginsite skaityti jų rekomendacijas. Tuo tarpu Nacionalinio vėžio institutas,^[21] kuriam priklauso keli šios vakcinos gamybos patentai, rašo:

Net jeigu jau esate užsikrėtęs ŽPV, vakcinacija vis tiek jums turės tam tikros naudos, nepaisant to, kad būsite užsikrėtę vienu ar keliomis atmainomis, kurios yra įtrauktos į vakciną.

Žmogaus papilomos viruso vakcinų šalutiniai poveikiai

Klinikinių ir poklinikinių žmogaus papilomos viruso vakcinų tyrimų analizė buvo paskelbta^[22] 2017 m. Daugelyje klinikinių tyrimų tikras placebas (angl. saline placebo) nebuvo naudojamas. Dviejų didžiausių klinikinių tyrimų metu vakcinuotų grupėje buvo pranešta apie rimtas šalutines reakcijas. Tiriamųjų grupėje, kuri gavo „Cervarix“ vakciną, užregistruota 14 mirčių, tuo tarpu grupėje, kuri gavo placebą, mirė trys mergaitės.

Grupėje, gavusioje „Gardasil-9“, taip pat užfiksuota rimtų neigiamų šalutinių reakcijų. Lyginama su grupe, kuri gavo „Gardasil“ vakciną (3,3%, palyginti su 2,6%). Beveik visi sunkūs šalutiniai nebuvo laikomi susijusiais su vakcina. Tuo tarpu Japonija, reaguojant į didelį kiekį nepageidaujamų padarinių, apskritai nutraukė vakcinaciją. Taip pat 2013 m. publikacijoje^[23] minima žmogaus papilomos viruso vakcinacijos politika ir įrodymų pagrįstumas:

• Nepaisant to, kad ŽPV vakcina skirta išvengti gimdos kaklelio vėžio, iki šiol ji nepadėjo išvengti nė vieno vėžio atvejo, nekalbant apie prevenciją.
• Šios vakcinos nauda ilgainiui grindžiama teorinėmis prielaidomis, o ne moksliniais tyrimais. Vis dar nėra nustatyta, kad imunitetas išlieka bent dešimtmetį.
• Šalutiniai vakcinos poveikiai: traukuliai, paralyžius, Guillain-Barré sindromas (dalinis veido paralyžius), skersinis mielitas, veido neuritas, anafilaksinis šokas, giliųjų venų trombozė, lėtinio nuovargio sindromas ir gimdos kaklelio vėžys.
• Išsivysčiusiose šalyse daugiau žmonių kenčia nuo ŽPV vakcinos šalutinių poveikių nei miršta nuo gimdos kaklelio vėžio. Nors šis palyginimas nėra visiškai teisingas. Reikėtų atsiminti, kad ši vakcinacija skiriama vaikams, todėl net jei vakcina buvo labai efektyvi užkertant kelią visiems 70% ŽPV atvejų, šis vėžys pasireiškia tik po kelių dešimtmečių. 

Kiti autoriai analizavo^[24] sunkius „Gardasil“ vakcinos šalutinius poveikius JAV. Buvo pastebėta, jog vakcinacija yra susijusi su 4,6 karto padidėjusiu gastroenteritu, 2,5 karto – artritu, 5,3 karto – sisteminės raudonosios vilkligės, 4 kartų padidėjusiu vaskulitu, 8,3 karto padažnėjusio nuplikimo ir 1,8 karto padidėjusiomis nervų sistemos ligų rizikomis. Vaskulitas (kraujagyslių uždegimas) vidutiniškai išsivysto praėjus 6 dienoms po vakcinacijos, vilkligė – praėjus 19 dienų, artritas – po 55 dienų.

Iš 195 tūkst. mergaičių, gavusių „Gardasil“, 10% kreipėsi į skubios pagalbos skyrių per pirmas 42 dienas po vakcinacijos^[25]. 958 buvo paguldytos į ligoninę. Visgi autoriai daro išvadą, kad skiepyti „Gardasil“ yra saugu ir 10 proc. greitosios medicinos pagalbos skambučių tarp dešimties metų mergaičių yra normalu ir neturi nieko bendra su skiepais.

Verta paminėti, jog paskiepijus žmogaus papilomos viruso vakcina mirė dvi mergaitės. Pirmoji mirė sulaukus 19 metų, praėjus šešiems mėnesiams po trečiosios vakcinacijos dozės. Antroji mirė 14 metų, praėjus dviem savaitėms po antrosios vakcinacinos dozės. Abiems atliktas skrodimas, kuris neatskleidė jokių patologijų.

Tyrimo autoriai išanalizavo^[26] mergaičių smegenų audinio mėginius ir nustatė abiejų autoimuninį smegenų vaskulitą (smegenų kraujagyslių uždegimą), kuriuos sukėlė antikūnai prieš ŽPV-16. Jie taip pat rado į vakcinos padermės virusą panašias ŽPV-16L1 daleles, prilipusias prie smegenų kraujagyslių. Imuninių ląstelių kaupimasis smegenų audinyje gali įvykti vienu iš 3 atvejų:

1. tiesioginė smegenų infekcija,
2. smegenų trauma,
3. per didelis imuninės sistemos stimuliavimas, pavyzdžiui, skiepijant.

Remiantis mergaičių istorijomis ir autopsijos tyrimais, darytina išvada, kad tinka tik trečioji priežastis. Smegenys yra labai jautrios sumažėjusiam kraujo tiekimui (išemijai). Todėl nervų sistemos vaskulitas be gydymo lengvai sukelia nuolatinę negalią.

Manoma, kad smegenų vaskulitas yra gana reta liga. Bet taip yra todėl, kad jos simptomai yra nenuoseklūs ir sunkiai diagnozuojami. Simptomai yra galvos skausmas, ortostatinė hipotenzija, galvos svaigimas, alpimas, drebulys, dilgčiojimas, silpnumas, pažinimo ir motorikos sutrikimai ir kt. Abi mergaitės patyrė daugumą šių simptomų.

Dar vieno tyrimo autoriai išanalizavo^[27] 53 paskiepytų mergaičių patirtus simptomus. Dažni simptomai buvo galvos skausmas, ortostatinė hipotenzija, alpimas, silpnumas, pažinimo sutrikimai, nemiga, drebulys, trūkčiojimas, sunkumas vaikščioti, skrandžio skausmas, krūtinės skausmas ir neuropatinis skausmas ir kt. 

Nė viena mergina prieš skiepijimą neturėjo lėtinių ligų. Simptomai prasidėjo vidutiniškai 11 dienų po vakcinacijos. Prieš skiepijimą visi pacientai profesionaliai sportavo. Po vakcinacijos 98% negalėjo normaliai funkcionuoti, 75% negalėjo dirbti ar eiti į mokyklą mažiausiai du mėnesius. Panašūs rezultatai gaunami ir iš 44 merginų tyrimo^[28] Japonijoje. 2017 m. tyrime aprašyta dar 18 panašių atvejų^[29] tarp aktyvių ir sportuojančių merginų. Bent 10 iš jų po vakcinacijos negalėjo normaliai funkcionuoti.

Nepaisant vakcinos gamintojų teiginių, kad vakcina išgryninta ir joje nėra papilomos viruso DNR, visose 16 ištirtų „Gardasil“ dozių, surinktų iš viso pasaulio, buvo rasta viruso DNR fragmentų likučių^[30]. Maisto ir vaistų administracija (angl. FDA) suskubo pareikšti^[31], kad viruso DNR fragmentų buvimas visiškai nėra pavojingas ir paprastai netgi norimas rezultatas. Nors pagal dokumentus, kuriuos „Merck“ pateikė FDA, fragmentai juose nėra nurodyti.

Taip pat įdomu tai, kad vakcinacija lemia žmogaus papilomos viruso padermių pokytį, kuomet jos pakeičiamos kitomis^[32]. Tariamos onkogeninės 16 ir 18 padermės pakeičiamos^[33] kitomis onkogeninėmis padermėmis 31, 51, 53, 56 ir 66. Tokie pat pastebėjimai nustatyti Italijoje^[34], Nyderlanduose^[35] ir JAV^[36].

Netikslios arba klaidingos informacijos pateikimas ir yra viena pagrindinių didėjančio nepasitikėjimo vakcinomis priežasčių. Ypatingai kuomet tai sklinda iš valstybinių institucijų, kurios turėtų būti atsakingos už objektyvios informacijos sklaidą, taip skatinant žmonių pasitikėjimą. Dar blogiau, jog farmacijos kompanijoms leidžiama pateikti netikslius ar ne iki galo pagrįstus tyrimus, kuriais grindžiamas vakcinų reikalingumo ir saugumo klausimas. ŽPV vakcinos, sprendžiant pagal atliktas papildomas tyrimų apžvalgas, turėtų būti papildomai tiriamos, jog iki galo išaiškėtų kokią riziką jos gali sukelti ir kokia jų galima nauda.