Kokliušas: simptomai, eiga ir prevencija

Kokliušo apibrėžimas, simptomai ir galima prevencija

Kokliušas pasireiškia itin stipriu kosuliu. (Unsplash nuotrauka, fotografė: Zaya Odeesho)

Kokliušas (Pertussis)^[1] – itin ūmi infekcinė kvėpavimo takų liga, kurią sukelia Bordetella pertussis bakterija. Sukėlėjas kolonizuoja sergančiojo viršutinių kvėpavimo takų gleivinę ir pradeda skirti toksinus, pažeidžiančius gleivinę ir sukeliančius uždegimą. Nors šis mikroorganizmas ir nepatenka į kraujotaką, tačiau labai sutrikdo susirgusio asmens kvėpavimo takų veiklą.

Bordetella pertussis bakterija yra gerai žinoma ir atpažįstama dėl nekontroliuojamo ir stipraus kosulio, dėl kurio dažnai būna sunku kvėpuoti. Sergantiems kokliušu žmonėms simptomai pasireiškia tuo, kad dažnai reikia giliai įkvėpti ir tuo metu girdimas „švilpimo“ garsas.

Kokliušu gali užsikrėsti įvairaus amžiaus žmonės, tačiau jaunesniems kaip vienerių metų kūdikiams liga gali būti labai pavojinga ir sukelti komplikacijas ar netgi būti mirtina. Remiantis JAV ligų kontrolės ir prevencijos centro (CDC) rekomendacijomis, geriausias būdas apsisaugoti nuo kokliušo yra pasiskiepyti.

Anglijos Nacionalinė sveikatos tarnyba (NHS) teigia,^[2] jog pastaraisiais metais smarkiai išaugo kokliušu sergančių asmenų skaičiai, o didžiausiai rizikos grupei priklauso kūdikiai, kurie dar nesulaukė tinkamo amžiaus, kad galėtų būti paskiepyti. Kūdikiai, kurie suserga kokliušu, dažnu atveju guldomi į ligoninę. Rašoma, kad nėščios moterys galėtų apsaugoti savo kūdikius, jeigu sutiktų pasiskiepyti nėštumo metu – idealiausias tam laikotarpis yra nuo 16 savaičių iki 32 savaičių. Kūdikiui imunitetas iš vakcinos gaunamas per placentą, tokiu būdu užtikrinant pasyvią apsaugą iki sekančios vakcinacijos.

Daugiausiai sergančiųjų Lietuvoje pasitaiko vėlyvą rudenį, žiemą ir ankstyvą pavasarį.^[3] Dažniausiai serga neskiepyti ar netinkamai paskiepyti vaikai. Be to, Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras įspėja, jog skiepai apsaugo žmogų nuo kokliušo ne daugiau kaip 10 metų, todėl pastaruoju metu labai padaugėjo susirgimų kokliušu suaugusiųjų bei vyresnio amžiaus vaikų grupėje.

Verta atkreipti dėmesį kaip pagal PSO dar 1991 m. buvo pakeistas kokliušo apibrėžimas.^[4] Įprasta PSO praktika – pasirodžius naujai vakcinai paprasčiausiai pakeisti ligos apibrėžimą. Pvz., jeigu anksčiau norint diagnozuoti kokliušą tereikėjo išgirsti kokliušui būdingą kosulį, nustatyti antikūnus ar bakterijų kultūrą, tai nuo 1991 m., kai prasidėjo klinikiniai be ląstelinės kokliušo vakcinos tyrimai, viso to jau nebepakanka. Pagal naują apibrėžimą taip pat būtina, kad mažiausiai 3 savaites vyrautų paroksizminis (epizodinis) kosulys. Dėl naujo apibrėžimo tikėtina, kad automatiškai sumažėjo sergančiųjų kokliušu skaičius, nes diagnozuoti šią ligą tapo daug sunkiau. Bet kadangi kokliušas nustatomas daug sudėtingiau ir jo atvejų sumažėjo, tokia statistika galėjo padėti padidinti vakcinos veiksmingumo procentus.

Be to, verta prisiminti, jog kokliušas perduodamas tik oro lašeliniu būdu. Tai reiškia, kad užsikrėsti galima tik būnant šalia sergančio žmogaus ir tik tuo atveju, jei stovima ne didesniu kaip 2-3 metrų atstumu. Užkrėsti kitus galima per dvi savaites nuo kosulio pradžios.

2015 m. publikuotame tyrime rašoma,^[5] kad kokliušą sukelia bakterija Bordetella pertussis, kuri randama kvėpavimo takuose. Ši bakterija pati savaime nėra tokia pavojinga, tačiau ji išskiria kokliušo toksiną. Šis toksinas dirgina kvėpavimo takus, sukeldamas gleivių sekreciją ir stiprų kosulį, galiausiai gali išsivystyti ir „lojantis kosulys“. Toks kosulys gali trukti savaitėmis ar net mėnesiais, todėl japonų ir kinų kalbomis jis vadinamas „100 dienų kosuliu“. Kaip jau minėjome, kūdikiams kosulys gali būti mirtinas, ypač jaunesniems nei 3 mėnesiai, kurie dar nemoka tinkamai atsikosėti ir pašalinti gleivių. Kūdikiams iki 4 mėnesių amžiaus maždaug 1% kokliušo atvejų baigiasi mirtimi. 

Kokliušio vakcinos istorijoje – skaudūs, mirtimi pasibaigę atvejai

Kokliušo vakcinų istorijoje būta įvairių skaudžių nesėkmnių. (Unsplash nuotrauka, fotografė: Michal Bar Haim)

Kalbant apie vakcinaciją, nuo šeštojo dešimtmečio atskiros vienvalentės kokliušo vakcinos nebuvo gaminamos. Kokliušo antigenas visada yra tam tikros vakcinos sudėtinė dalis, kuriai taip pat priklauso difterija ir stabligė. DTP (arba DPT) yra pilna ląstelinė kokliušo vakcina (taip pat joje yra difterija ir stabligė), kuri apima visas šias susilpnintas formaldehidu bakterijas. Dėl reaktogeniškumo ši vakcina nebenaudojama išsivysčiusiose šalyse jau nuo 2001 m.

DTaP yra be ląstelinė kokliušo vakcina.^[6] Ji pilnai neapima visų bakterijų (kokliušo, difterijos, stabligės), o tik atskirus jų bakterijų membranos baltymus bei kokliušo toksiną. Vakcina tinkama naudoti vaikams ir iš viso skiriamos penkios dozės – 2, 4, 6, 15 mėnesių ir 5-6 metų amžiaus. Pastaraisiais metais kai kuriose šalyse buvo įvesta ir šeštoji dozė.

Tdap yra į DTaP panaši vakcina su sumažintu difterijos ir kokliušo antigeno kiekiu, ji skiriama tik suaugusiems. Šiai dienai DTaP vakcina tampa retai naudojama, nes dauguma šalių pereina prie penkiavalenčių ir šešiavalenčių vakcinų, į kurias taip pat įeina hepatitas B, poliomielitas ir Hib.

Beje, kaip CDC nustatė,^[7] kad nėščių moterų skiepijimas nuo kokliušo nėštumo metu yra efektyvus ir visiškai saugus? Remiantis dviem tyrimais. Pirmame^[8] tyrime dalyvavo 52 nėščiosios, o antrame^[9] – 16. Kokią įtaką tokia vakcinacija daro vaisiui nebuvo tikrinama. Be to, nelabai aišku, kodėl CDC rekomenduoja skiepyti nėščias moteris tik per trečiąjį trimestrą. Pasak tyrimų, antrame trimestre vakcina yra daug veiksmingesnė.^[10]

David Geier ir Mark Geier straipsnyje^[11] apie kokliušo vakcinos istoriją gan detaliai pasakojami visi su šia vakcina susiję faktai. Į DTP skiepą pridedamas kokliušo toksinas, kuris padidina hematoencefalinio (kraujo ir smegenų) barjero pralaidumą, o tai leidžia jam ir kitoms medžiagoms, toksinams ir virusams prasiskverbti į smegenis. Kokliušo toksinas yra gerai žinomas neurotoksinas, todėl pilna ląstelinė DTP vakcina yra pavojinga ir galinti sukelti įvairias neurologines pasekmes – tai buvo aišku jau 1930-aisiais.

Pelių toksiškumo tyrimai su šiuo skiepu taip pat buvo atliekami nuo šeštojo dešimtmečio. Buvo tiriama pagal išgyvenusių pelių skaičių ir jų kūno svorio sumažėjimą. Galiausiai 1963 m. galutinai nuspręsta, kad nėra jokio ryšio tarp tyrimų su pelėmis ir jų šalutinių reakcijų bei vaikų neurologinių pasekmių.

Vakcinos sudėtyje be kokliušo toksino – egzotoksino yra ir kitas komponentas – endotoksinas. Egzotoksinas yra toks toksinas, kurį išskiria gyva bakterija, o endotoksinas yra toksinas, išsiskiriantis iš bakterijos po jos žūties. Šis endotoksinas yra labai kenksmingas, o jo buvimą vakcinoje gamintojai ilgą laiką slėpė. 1953 m. straipsnyje teigiama, kad beveik visi DTP paskiepyti vaikai susirgdavo sistemine intoksikacija, o centrinės nervų sistemos pažeidimai neretai ir neatsistatydavo. 

Pirmoji be ląstelinė kokliušo vakcina buvo pasirodžiusi jau 1937 m. tačiau nebuvo plačiai naudojama iki ketvirtojo dešimtmečio, kol galiausiai buvo nutraukta, nes vakcinas gaminančios įmonės nenorėjo papildomai investuoti į klinikinius tyrimus. Septintajame ir aštuntajame dešimtmečiuose buvo pradėtos naudoti kitos DTaP be ląstelinės kokliušo vakcinos, bet jos taip pat palaipsniui buvo panaikintos dėl didelės kainos. Aukščiau minėtame straipsntyje taip pat aprašomas nelaimingas atsitikimas Japonijoje, kur po vakcinacijos mirė du kūdikiai. Po šio įvykio japonai sukūrė savo DTaP be ląstelinę kokliušo vakciną, kuri pas juos naudojama nuo 1981 m. 

Švedija 1979 m. buvo uždraudusi kokliušo vakciną, paaiškėjus, kad 84% sergančių kokliušu buvo paskiepyti trimis vakcinos dozėmis. Vakcinacija buvo atnaujinta 1996 m., kai pasirodė be ląstelinė kokliušo vakcina. Kitas aprašomas incidentas įvyko JAV Tenesyje, 1979 m., kai po vakcinacijos mirė 4 vaikai. Jie visi buvo paskiepyti ta pačia vakcinos serija. CDC nustatė, kad vakcina buvo susijusi su staigiu kūdikių mirties sindromu, tačiau kol Maisto ir vaistų asociacijos (FDA) skiepų departamento direktorius atostogavo, FDA konfiskavo visą vakcinos seriją. Vos jam grįžus iš atostogų, jis liepė grąžinti seriją naudojimui atgal. Už šį poelgį vakcinas gaminančių kompanijų buvo atsiprašinėjama ir pažadėta daugiau niekada to nedaryti. Po šio įvykio vakcinų gamintojai daugiau nesiunčia vienos vakcinų serijos į vieną ir tą pačią vietą, dabar jos paskirstomos po visą šalį. Straipsnyje taip pat pasakojama apie tai, kaip dėl šios vakcinos buvo priimtas įstatymas, siekiant išmokėti kompensacijas nukentėjusiems.

Praėjus 60 metų, JAV galiausiai perėjo prie naujos be ląstelinės kokliušo vakcinos tik 2001 m. Tai yra 20 metų vėliau nei tai padarė Japonija. Tačiau pilna kokliušo ląstelinė vakcina vis dar yra licencijuota, nes farmacijos kompanijos ją parduoda Pasaulio sveikatos organizacijai, o ji platina ją kitoms šalims.

Svarbios mokslinės analizės ir tyrėjų pastebėjimai apie kokliušą

Net ir aktyviai skiepijant vaikus nuo kokliušo, ši liga vis tiek niekur nedingo. (Unsplash nuotrauka, fotografė: Vitolda Klein)

Britų gydytojo straipsnyje,^[12] paskelbtame 2012 m., rašoma kad, remiantis jo ilgamete praktika, kokliušas niekur nedingo. Pradėjus skiepyti, jis dingo tik iš oficialios statistikos vien todėl, kad gydytojai pradėjo jį žymiai rečiau diagnozuoti. Kitame tyrime pranešama,^[13] kad 1960-1970 m. paskiepytų kokliušu procentas Anglijoje sumažėjo nuo 78% iki 49%. Per tą patį laikotarpį mirštamumas nuo kokliušo sumažėjo 3 kartus. 

Kadangi stebint susiklosčiusią situaciją paaiškėjo, jog kokliušo vakcinos veiksmingumas gan diskutuotinas, o kokliušas yra pavojinga liga pirmiausia kūdikiams, CDC mokslininkams kilo idėja.^[14] Jie nusprendė, kad tarkime, kai tik šeimoje gimsta naujas kūdikis, reikia paskiepyti visą jo šeimą: motiną, tėvą, brolius, seseris ir senelius, taip pat visus kitus, kurie kontaktuoja su vaiku. Taigi, aplink vaiką sukuriamas taip vadinamas kokonas, per kurį turėtų nepraeiti jokia kokliušo bakterija. Iš to ir kilo šios strategijos pavadinimas – kokoningas. Pati taktika buvo naudojama nuo 2005 m., kol galiausiai visiškai nepasiteisino. Straipsnyje pranešama, kad farmacijos kompanijų sukurtas matematinis modelis atskleidžia, jog kokoningas yra veiksmingiausia skiepijimo strategija. Tačiau iš tikrųjų paaiškėjo, kad norint išvengti vieno hospitalizacijos atvejo reikėjo paskiepyti daugiau nei 10 000 žmonių, o norint išvengti vienos mirties nuo kokliušo, reikėjo paskiepyti daugiau nei milijoną žmonių.

Kadangi kokoningas nesuveikė, CDC nuo 2011 m. rekomenduoja^[15] visoms nėščioms moterims per trečiąjį nėštumo trimestrą pasiskiepyti kokliušo skiepu, kad antikūnai patektų į vaisių pro placentą. Daugelis moterų ėmė skųstis, kad po vakcinacijos pradėjo susitraukinėti gimda, o tai galiausiai privedė prie priešlaikinio gimdymo. Išvadose buvo paskelbta, kad viskas nutiko atsitiktinai ir tai neturi nieko bendro su skiepais. Galiausiai nuo 2011 m. kokliušo atvejų skaičius vis tiek didėjo.

Be to, JAV 2015 m. buvo atliktas tyrimas,^[16] kuriame taip pat nustatyta, kad kokoningas yra neveiksmingas. Kokoningas dar kurį laiką buvo taikomas Australijoje,^[17] kartu buvo skiepijamos ir nėščios moterys, tačiau 2012 m. paskelbta, kad ši taktika neveiksminga ir ji galiausiai atšaukta. 

Be ląstelinė kokliušo vakcina nukreipia imuninį atsaką link humoralinio imunitetą (Th2), tuo tarpu pilna ląstelinė vakcina labiau susijusi su didesniu ląsteliniu imunitetu (Th1). Taip skelbiama 2017 m. tyrime,^[18] kuriame pabrėžiama, kad be ląstelinė kokliušo vakcina turi mažesnį kiekį antigeno. Tačiau ji skatina kūną gaminti žymiai daugiau antikūnų. Vakcinų efektyvumas matuojamas antikūnais, bet kokliušo (ir ne tik) atveju matome, kad viskas yra visiškai priešingai. Kuo daugiau antikūnų gamina imuninė sistema, tuo didesnė infekcijos tikimybė. Todėl viena iš ankstesnio straipsnio autorių rekomendacijų yra sumažinti antigeno kiekį vakcinose. Tai yra didelis skirtumas tarp klinikinio vakcinos veiksmingumo ir jos efektyvumo klinikinių tyrimų metu. Kuo veiksmingesnė kokliušo vakcina atrodo klinikinių tyrimų metu, tuo mažiau ji iš tikrųjų yra efektyvi, nes tuo labiau perkelia imuninį atsaką link Th2. Net Imunizacijos praktikos patariamasis komitetas (ACIP) 2005 m. susirinkime minėjo,^[19] kad nėra ryšio tarp antikūnų kiekio ir apsaugos nuo kokliušo.

Jamesas Cherry, pagrindinis Kalifornijos universiteto kokliušo tyrinėtojas, 2019 m. rašė,^[20] kad dėl original antigenic sin vaikai, kurie buvo paskiepyti be ląsteline kokliušo vakcina, visą gyvenimą išliks jautresni kokliušui ir to niekaip neįmanoma pakeisti. Kadangi po 3 metų vakcinacijos poveikis beveik visiškai išnyksta, jis siūlo skiepytis kas 3 metus.

Dar viena metaanalizė^[21] paskelbta 2015 m., kurioje palyginta trijų ir penkių DTaP vakcinos dozių veiksmingumas. Autoriai padarė išvadą, kad penkios vakcinos dozės nėra efektyvesnės už tris ir, kad vakcina viso labo galioja tik 3 metus. Kasmet po vakcinacijos užsikrėsti kokliušu rizika padidėja net 33%.

Verta paminėti ir tai, jog Ispanijoje buvo fiksuota kokliušo epidemija,^[22] kurios metu registruotas 421 kokliušo atvejis, o tarp jų – daugiausia vaikai iki vienerių metų. Didžioji dauguma atvejų (90%) buvo pilnai paskiepyti. Per epidemiją niekas nemirė, o 8% buvo paguldyti į ligoninę. Autoriai daro išvadą, kad nepaisant aukšto skiepijimo lygio, kokliušas yra visiškai nekontroliuojamas ir tikrasis pacientų skaičius yra daug didesnis, nes jie tyrė tik laboratoriškai patvirtintus atvejus. Tokių tyrimų su panašiomis išvadomis galima rasti ne vieną, kai nepaisant aukšto skiepijimo lygio, per pastaruosius 20 metų visame pasaulyje atsirado vis daugiau kokliušo epidemijų. Izraelyje^[23] atlikto tyrimo išvadose rašoma apie labiausiai tikėtiną to priežastį – tai vakcininio imuniteto nykimą. 

Per didelis antibiotikų vartojimas lemia bakterijų mutacijas ir antibiotikams atsparių rūšių atsiradimą. Pasirodo, jog 2014 m. tyrime^[24] nustatyta, kad visuotinė vakcinacija taip pat lemia greitą vakcinoms atsparių bakterijų atsiradimą. 2009 m. tyrime^[25] nustatyta, kad kokliušo vakcina turi naują bakterijų padermę su virulentiškesniu kokliušo toksinu. Ši padermė neegzistavo prieš pradedant masinę vakcinaciją ir, pasirodo, ji nulemia daugiau hospitalizacijų ir mirčių atvejų nei įprasta kokliušo padermė. 2001 m. buvo rašoma apie atliktą^[26] genetinę kokliušo bakterijų padermių analizę Olandijoje. Paaiškėjo, kad pradėjo vyrauti padermės, kuriose pertaktino ir kokliušo toksinas skiriasi nuo vakcinoje esančios padermės.

Kita bakterijos padermė, kaip skelbiama 2015 m. tyrime,^[27] pakeičianti normalų B. pertussis, yra B. holmesii. Ji sukelia tuos pačius simptomus, tačiau vakcinacija prieš ją įprasta kokliušo vakcina yra neveiksminga. 2012 m. tyrime^[28] skelbiamos tokios pat išvados. Dar vienas įdomus faktas, kurį pranešė Pediatrics žurnalas^[29] – kad įprastą kokliušo bakteriją B. pertussis, iš dalies ėmė keisti dar viena kita bakterija – B. parapertussis, nuo kurios vakcina taip pat neapsaugo ir ji jau sukelia 16% atvejų. Pagal kitą tyrimą,^[30] B. parapertussis sukelia net 36% atvejų. Vienas iš tokio kokliušo protrūkio pavyzdžių vyko Minesotoje,^[31] kuomet 100% užfiksuotų atvejų buvo pas paskiepytus žmones. Todėl specialistams kyla vis daugiau klausimų dėl vakcinacijos bei kaip tinkamai suvaldyti kokliušo plitimą. Visgi kol kas aišku tik viena – jog kokliušas palaipsniui keičiasi, o vien vakcinacija vargu ar padeda sutvarkyti šią problemą.