Tuberkuliozės BCG vakcina - apžvalga ir šalutiniai poveikiai

Lietuvoje naudojamos Tuberkuliozės (BCG) vakcinos bendroji informacija

Japoniškos BCG vakcinos pakuotė („Japan BCG Laboratory nuotrauka“).

BCG, arba bacille Calmette-Guerin vakcina naudojama siekiant apsaugoti vaikus nuo tuberkuliozės, tose šalyse, kuriose paplitusi ši liga. Tuberkuliozė (TB)^[1] – tai infekcinė liga, kurią sukelia tuberkuliozės mikobakterija (TM) (Mycobacterium tuberculosis), plintanti oro lašeliniu būdu.

Lietuvoje BCG vakcina rekomenduojama skiepyti visus ką tik gimusius naujagimius, tačiau daug valstybių tokios praktikos nebetaiko. Pavyzdžiui, kaip rašo JAV Ligų prevencijos ir kontrolės centras (CDC),^[2] BCG vakcina turėtų būti svarstoma tik tam tikriems rizikoje esantiems asmenims ir pasikonsultavus su tuberkuliozės ekspertu. O Anglijos Nacionalinė sveikatos tarnyba (National Health Service) teigia,^[3] jog JK ši vakcina skiriama tik tada, kai manoma, kad vaikas ar suaugęs asmuo turi padidėjusią sąlyčio su tuberkulioze riziką. 

Egzistuoja skirtingų gamintojų BCG vakcinos. Lietuvoje šiuo metu nėra jokios registruotos vakcinos, nes vienintelė registruota daniška vakcina^[4] nebetiekiama. Todėl vaikai skiepijami neregistruotomis, vardinėmis vakcinomis. Mūsų žiniomis, šiuo metu vaikai skiepijami Japoniška BCG vakcina.^[5]

Lietuvių kalba šios vakcinos informacinio lapelio surasti nepavyko, o su vaistų kontrole susijusios institucijos taip pat nepateikė jokios informacijos. Todėl žemiau pateikta informacija paremta tik trumpu Pasaulio sveikatos organizacijos informaciniu lapeliu,^[5] kuris gali nepilnai atspindėti visą su šia japoniška vakcina susijusią informaciją.

BCG vakcina yra gyva liofilizuota vakcina, pagaminta iš susilpnintos Mycobacterium bovis padermės. Mycobacterium bovis yra galvijų tuberkuliozės sukelėjas.

Perspėjimai dėl BCG vakcinos naudojimo ir galimo šalutinio poveikio

Sveikatos problemos, dėl kurių draudžiama skiepyti BCG vakcina:

• BCG vakcina neturėtų būti skiriama asmenims, kurių imuninė sistema susilpnėjusi (pvz., asmenims, kurie yra užsikrėtę ŽIV) arba turintiems imunodeficitą (pvz., asmenims, kuriems persodinti organai).
• Be to, negalima BCG vakcina skiepyti nėštumo metu. Nepaisant to, jog jokio žalingo BCG vakcinacijos poveikio vaisiui nepastebėta, norint įrodyti jos saugumą, reikia atlikti papildomus tyrimus.
• Nors Mantoux testas nėra būtinas prieš skiepijant BCG vakcina, tačiau jeigu asmeniui visgi atliekamas šis testas ir jis būna teigiamas, tuomet tokio žmogaus taip pat negalima skiepyti BCG vakcina.

Kiti gamintojo nurodomi įspėjimai ir atsargumo priemonės:

• Prie vakcinos pridedamas specialus šiai vakcinai naudojamas skiediklis. Jo negalima pakeisti kitu ar skiedimui naudoti vandenį. Jei skiediklis pažeistas ar naudojamas netinkamai, galima ne tik pakenkti pačios vakcinos veiksmingumui, bet ir sužadinti rimtas šalutines reakcijas žmogui, kuriam bus suleista tokia BCG vakcina.
• Vakcinacijos vieta yra maždaug pusiaukelėje žemyn išoriniu žasto kraštu. Negalima skiepyti šia BCG vakcina į petį ar tą vietą, kurioje prieš tai buvo suleistas kitas skiepas.

Šalutinis BCG vakcinos poveikis aprašomas negausiai:

• Informaciniame lapelyje teigiama, jog vietinė reakcija po skiepo yra laikoma normalia. Mažas, raudonas patinimas atsiranda injekcijos vietoje ir pamažu, per 2-4- savaites, iš patinimo virsta į mažą pūslelę, o galiausiai – opą. Reakcija paprastai išnyksta per du ar penkis mėnesius ir beveik visiems vaikams lieka paviršinis 2-10 mm skersmens randas.
• Visgi perspėjama, jog retais atvejais šis patinimas gali išlikti ir išopėti.
• Taip pat nurodoma, jog kartais po imunizacijos, per 2–4 mėnesius, gali padidėti pažastų limfmazgiai. Labai retais atvejais išsiplėtę limfmazgiai gali supūliuoti.
• Perspėjama, kad netyčinė poodinė injekcija gali sukelti absceso susidarymą ir randus.
• Vakcinacijos vietoje gali pasireikšti keloidinės ir lupoidinės reakcijos. Vaikai, kurie patyrė tokį šalutinį poveikį, neturėtų būti pakartotinai vakcinuojami.

Verta paminėti ir tai, jog BCG vakcina daugelyje šalių nebesiūloma visiems naujagimiams iš eilės. Jungtinėje Karalystėje rekomenduojama^[3] BCG vakcina skiepyti vaikus iki 1 metų, kurie gimsta JK teritorijose, kur tuberkuliozės lygis didesnis nei likusioje šalies dalyje, įskaitant kai kurias Londono vidines dalis arba turintiems tėvą ar senelį iš šalies su daug tuberkuliozės atvejų.

Jungtinėje Karalystėje BCG vakcinacija taip pat gali būti rekomenduojama vyresniems vaikams, kuriems yra padidėjusi rizika susirgti tuberkulioze. Pavyzdžiui, rizikos grupei priklauso:

• vaikai, neseniai atvykę iš šalių, kuriose yra daug tuberkuliozės atvejų, įskaitant Afrikos, Indijos subkontinentą, Pietryčių Azijos dalis, Pietų ir Centrinės Amerikos dalis bei Vidurio Rytus;
• vaikai, artimai bendravę su užsikrėtusiu aktyvia kvėpavimo takų tuberkulioze.

BCG vakcinacija retai skiriama vyresniems nei 16 metų asmenims, nes suaugusiesiems ji neveikia labai gerai. Bet visgi skiepijami suaugusieji nuo 16 iki 35 metų, kuriems dėl darbo kyla rizika susirgti tuberkulioze. Pavyzdžiui, kai kuriems sveikatos priežiūros darbuotojams.

BCG vakcinos imunogeniškumas ir ekspertų analizė

Ekspertai ne sykį aptarė abejotiną BCG vakcinos veiksmingumą bei būtinumą. Galima rasti daug mokslinių publikacijų šia tema. Pavyzdžiui, S. D. Lawn ir A. I. Zumla atkreipė dėmesį,^[6] jog nepaisant to, kad BCG vakcina yra vis dar laikoma veiksminga priemone norint apsisaugoti nuo tuberkulinio meningito ir miliarinės tuberkuliozės, vakcinos poveikis silpnėja jau dešimtmetį. Jie taip pat pažymi, kad tuberkuliozė išlieka skurdo liga, neatsiejamai susijusi su higiena ir netinkama mityba. Šie mokslininkai pripažįsta, kad mūsų esminis supratimas apie šios ligos patogenezę yra nepakankamas. Nepaisant reikšmingos pažangos kovojant su tuberkulioze visame pasaulyje, vis dar neaišku, kodėl sergamumas tuberkulioze traukiasi vos mažiau nei 1% per metus. Dawn ir Zumla atkreipė dėmesį, jog norint pašalinti tuberkuliozę iki 2050 m. (tokie yra PSO planai), sergamumas per ateinančius 40 metų turėtų mažėti gerokai didesniais kiekiais – net 16% per metus. 

Hazel M. Dockrell ir Steven G. Smith publikacijoje^[7] teigiama, kad BCG veiksmingumas labai priklauso nuo geografinės padėties ir mes vis dar nesuprantame, kodėl vakcina veikia, kada veikia, arba kodėl neveikia. Iki šiol, po BCG vakcinacijos saugumo žymenų nebuvo nustatyta. Taip yra todėl, nes, jei po kitų vakcinacijų susidariusių antikūnų kiekį galima patikrinti, po BCG vakcinos to nustatyti neįmanoma, taigi neįmanoma nustatyti ar ji turi kokį nors poveikį, ar ne. Mėnesį po vakcinacijos, injekcijos vietoje yra randamos BCG bakterijos, tačiau nežinoma, kiek laiko jos ten išgyvens. Ilgalaikio išgyvenimo atvejai yra žinomi, pavyzdžiui, užregistruotas atvejis, kai 30 metų po vakcinacijos ŽIV infekuotam asmeniui pasireiškė išplitusi BCG padermės tuberkuliozė. Tyrėjai taip pat akcentuoja, jog kai kurios šalys nebenaudoja BCG vakcinos, kad išlaikytų galimybę naudoti Mantoux testą kaip įrankį diagnozuoti tuberkuliozę.

S. H. Kaufmann savo darbe rašo,^[8] jog nors metaanalizės metu nustatyta, kad 50% vakcinų teoriškai buvo veiksmingos, manoma, kad skiepijant būtų galima išvengti tik 5% mirčių nuo tuberkuliozės. Todėl BCG visgi yra nepatenkinama vakcina. Tuberkuliozės atveju, vakcinacijos specialistai susiduria su sunkia kliūtimi – jie privalo sukurti vakciną, kuri, atsižvelgiant į sukeltą imuninį atsaką, būtų pranašesnė už patogeną. Atsižvelgiant į tai, kad, apsisaugant nuo tuberkuliozės, T ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį, būsima vakcina turėtų paveikti T limfocitus. Deja, tai nėra precedentas, nes visos sėkmingos vakcinos veikia per antikūnus, o ne per T ląsteles.

T. Dimova, A. Terzieva ir kiti^[9] rašo, jog tiksliai nežinoma kiek laiko galvijų BCG bakterijos gyvena skiepytame asmenyje. Praėjus daug metų po vakcinacijos, BCG bakterijos buvo rastos AIDS sergančiuose pacientuose. Naujausi tyrimai parodė, kad bakterijų pavertimas L forma dažnai gali sukelti lėtines infekcijas, nes L formos bakterijos audiniuose ilgą laiką nesiaktyvuoja. Nors yra gausus publikuotos literatūros apie L formos bakterijų pavertimą kiekis, gydytojai jų nepaiso, nes sunku šias bakterijas identifikuoti, nepaisant to, kad jos gali sukelti latentines, lėtines ir pasikartojančias infekcijas. Taip pat yra nežinomos infekcinės – alerginės ar autoimuninės kilmės ligos, kurios gali būti viso to pasekmės.

Tas pats poveikis buvo pastebėtas kitame BCG vakcinos bandyme Indijoje.^[10] Per pirmuosius 3 metus skiepyti asmenys sirgo dažniau. Rečiau – 3–9 metai po vakcinacijos.

Taip pat buvo atliktas atsitiktinių imčių tyrimas apie BCG revakcinacijos efektyvumą Malavyje (120 tūkst. žmonių).^[11] Paskiepytiesiems 49% rečiau pasireiškė raupsai, 69% dažniau – tuberkuliozė. Kituose tyrimuose Malavyje ir Venesueloje taip pat nustatyta, kad BCG neapsaugo nuo tuberkuliozės, bet tam tikru mastu apsaugo nuo raupsų.

Didžiausias atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, dvigubai aklas BCG efektyvumo tyrimas buvo atliktas su 280 000 žmonių Pietų Indijoje, kuris tęsėsi 15 metų.^[12] Buvo tiriamos dvi BCG padermės (prancūzų ir danų), kiekviena iš jų turėjo mažą ir didelę dozę. Pirmaisiais metais nuo tyrimo pradžios skiepyti žmonės sirgo tuberkulioze dažniau nei neskiepyti. Tada, praėjus 5–12 metų po vakcinacijos, neskiepyti sirgo dažniau, o po 12 metų skiepyti vėl pradėjo sirgti dažniau nei neskiepyti. Taigi, šis tyrimas atskleidė, jog vakcinos neįmanoma laikyti efektyvia.

Tuberkuliozės vakcinų imunogeniškumas dažniausiai nustatomas pagal citokinų profilį. Dar prieš dešimt metų publikuotame tyrime^[13] nustatyta, kad citokinų profilis po BCG nesusijęs su apsauga nuo tuberkuliozės. O PSO praneša,^[14] kad nėra revakcinacijos veiksmingumo įrodymų, ir dėl to jos nerekomenduoja.

2018 m. Britų medicinos žurnalo (BMJ) publikacijoje^[15] aprašomas įdomus atvejis su MVA85A – nauja tuberkuliozės vakcina, skirta padidinti BCG vakcinų efektyvumą. Jos klinikiniai tyrimai buvo pradėti Pietų Afrikoje 2009 m. Buvo stebimi 2 800 kūdikių ir galiausiai 2013 m. paskelbti rezultatai atskleidė, kad naujoji vakcina yra neveiksminga.

Visgi šios vakcinos kelias turėjo sustoti dar tada, kai buvo tiriami tik gyvūnai. Bet paraiškose dėl finansavimo tyrėjai teigė, kad, remiantis eksperimentais su gyvūnais, vakcina neva yra saugi ir efektyvi. Tačiau vėliau, tik 2015 m. pagaliau išanalizavus senus aštuonis tyrimus, išaiškėjo, jog tie eksperimentai parodė vakcinos neveiksmingumą.

Vieninteliai tyrimai, kuriuose pastebėtas padidėjęs veiksmingumas, buvo atlikti su pelėmis, tačiau jos, skirtingai nei kūdikiai, buvo skiepijamos per nosį, o vakcinos sudėtis buvo skirtinga. O atliekant makakų vakcinos testą paaiškėjo, kad po šios vakcinos išgyveno tik viena iš šešių makakų. Tad naujoji vakcina ne tik nebuvo veiksminga, bet ir galima teigti, kad nebuvo saugi.

Negana to, kaip atskleidžiama BMJ publikacijoje, tyrėjai ne tik žinojo šiuos faktus prieš organizuojant bandymus su kūdikiais, bet ir nuslėpė informaciją nuo kitų, kai bandė gauti finansavimą ir leidimus bandymams su žmonėmis. Tėvams, kurių kūdikiai dalyvavo skiepų tyrime, taip pat „pamiršo“ pateikti šią informaciją. Kitam tuberkuliozės vakcinos tyrėjui Peteriui Beverly visa tai atrodė labai keista ir jis kelis kartus pateikė oficialius skundus Oksfordo universitetui. Reaguodamas į tai, universitetas uždarė savo laboratoriją, bet tuo metu atsisakė paviešinti eksperimentų protokolus.

Taigi, mokslinis BCG vakcinų kelias ne tik apipintas tyrimais, kurie neparodė norimo veiksmingumo, bet ir nerimą keliančiais klausimais apie tokių vakcinų saugumą. Vertėtų gerai pagalvoti apie vaikų skiepijimą nuo tuberkuliozės ir prieš priimant sprendimą įsigilinti į mokslinę literatūrą bei kitų šalių praktiką. Kaip jau minėjome, daugelyje šalių BCG vakcina nebėra rekomenduojama visiems vaikams ir siūloma nebent rizikos grupei priklausantiems žmonėms.